STOP-stroke: Przewidywanie wyniku udaru w trybie leczenia ostrego (STOP-STroke)

Aby uniknąć nieodwracalnego uszkodzenia mózgu w ostrym udarze, neurolodzy muszą podejmować decyzje dotyczące leczenia pod ogromną presją czasu. W obecnej praktyce klinicznej neurolodzy decydują się na wizualną kontrolę skanów mózgu i ustalonych parametrów klinicznych. Pomimo dużej ilości danych modele statystyczne lub modele uczenia maszynowego nie weszły jeszcze do praktyki klinicznej, aby pomóc w podejmowaniu decyzji. Dzieje się tak głównie dlatego, że lekarze nie są w stanie ocenić wiarygodności tych modeli, a obecne modele nie są w stanie obsłużyć multimodalnych danych wejściowych. Ponieważ dziedzina leczenia ostrego udaru mózgu stale się rozwija, istnieje pilna potrzeba lepszego poznania czynników decydujących o wyniku leczenia i odpowiedzi na leczenie pacjentów po udarze. Jesteśmy przekonani, że projekt zapewni nowy wgląd w przewidywanie wyników udaru i pomoże zintegrować dane z algorytmów uczenia maszynowego z rutyną kliniczną.

Przewidywanie wyniku udaru przez neurologa Kiedy pacjent trafia na oddział udarowy, zespół leczący na bieżąco gromadzi informacje dotyczące najlepszych opcji terapeutycznych lub ryzyka powikłań. Aby przewidzieć wyniki pacjentów, neurolodzy opierają się na ustrukturyzowanych danych tabelarycznych, takich jak wiek, płeć i ciśnienie krwi, oraz danych nieustrukturyzowanych, takich jak dane dotyczące obrazu medycznego. Obecne przewidywania sukcesu terapeutycznego u pacjentów po udarze poza oknem terapeutycznym często opierają się na obrazach mózgu (Joundi i wsp. Neurologia 97:S68-S78). Obrazowanie ważone dyfuzją i perfuzją (DWI/PWI) wykorzystuje się do identyfikacji rdzenia zawału i obszaru hipoperfundowanego, co skutkuje oszacowaniem tkanki zagrożonej, określanej jako „niedopasowanie” (Heiss WD i in. Int J. Skok 14:351-8). Duże niedopasowanie i mały rdzeń zawału są uważane za zastępcze markery sukcesu leczenia, dlatego też w badaniach klinicznych często przeprowadzano wstępną selekcję takich pacjentów (Albers GW i wsp. N Engl J Med 378:708-18). Jednak ostatnie badania kwestionują zasadność takiej wstępnej selekcji. Na przykład nowe analizy zbiorczych danych wskazują, że pacjenci z dużym rdzeniem zawałowym również odnoszą korzyści z leczenia wewnątrznaczyniowego (Campbell BCW i a. Lancet Neurol 18:46-55). Ponadto badania na wyselekcjonowanych wcześniej pacjentach nie pozwalają na wyciąganie wniosków na temat efektu leczenia u pacjentów z brakiem niedopasowania lub dużymi rdzeniami. Staje się coraz bardziej jasne, że pacjenci z dużym rdzeniem lub brakiem niedopasowania mogą również odnieść korzyść z leczenia trombektomią wewnątrznaczyniową (Karamchandani RR i wsp. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Oczekujemy, że udoskonalone podejście do modelowania oraz integracja parametrów obrazowych i klinicznych zapewni lepsze czynniki prognostyczne i bardziej wiarygodne przewidywania wyników.

Wspomagane komputerowo przewidywanie wyniku udaru W celu wspomaganego komputerowo przewidywania wyniku udaru mózgu opracowano wyniki w oparciu o kilka wcześniej wybranych cech tabelarycznych, takich jak wiek i płeć, oraz podstawowy model regresji logistycznej. Chociaż metody te nieznacznie przewyższają metody oparte na wynikach, brakuje im możliwości interpretacji. Dlatego obecnie nie ma narzędzi do przewidywania wyników wspomaganych komputerowo, stosowanych w rutynowej praktyce klinicznej.

Poprzednie prace przygotowawcze W ramach niedawno przeprowadzonego projektu przeanalizowano cechy obrazowania z danych DWI i obrazowania perfuzji, takie jak TTP, CBF, CBV i TMAX w grupie pacjentów po udarze z LVO, wszystkich leczonych MT w InselSpital Berne. Zbadaliśmy, czy ogólnie przyjęta koncepcja niedopasowania, wywodząca się z rutynowego oprogramowania klinicznego, rzeczywiście poprawia przewidywanie wyników dla poszczególnych pacjentów. Wykazaliśmy, że ani objętość rdzenia, ani objętość niedopasowania nie poprawiały znacząco przewidywania wyniku, gdy były stosowane jako dodatek do parametrów klinicznych (Hamann J i in. Eur J Neurol 28:1234-43). Aby wdrożyć model przewidywania wyniku udaru, który byłby godny zaufania dla klinicystów, opracowaliśmy modele oparte na głębokim uczeniu się (DL), które mogą nie tylko integrować dane ustrukturyzowane i nieustrukturyzowane, ale także dostarczać możliwych do zinterpretowania szacunków parametrów klinicznych, takich jak iloraz szans (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Zastosowaliśmy je do danych dotyczących pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu leczonych w Szpitalu Uniwersyteckim w Bernie (https://arxiv.org/abs/2206.13302) i sprawdziliśmy, czy nasze modele mogą konkurować z doświadczonymi neurologami, przeprowadzając wyzwanie zaślepionego przewidywania, w którym pięciu neurologów i nasi wytrenowanym modelom DL dostarczono te same ustrukturyzowane dane kliniczne dotyczące pacjentów po udarze. W tym eksperymencie nasz model wykazywał lepszą wydajność, szczególnie gdy dostarczono dane obrazowe (Herzog L i in. Udar mózgu. lipiec 2023 r.; 54(7):1761–1769).

W związku z tym niniejsze badanie STOP dotyczące udaru ma na celu poprawę przewidywania wyników we wczesnym okresie po udarze poprzez ocenę zarówno oceny wyniku dokonanej przez klinicystę, jak i naszego wyszkolonego modelu DL. Tym samym staramy się wdrożyć nowe narzędzie prognostyczne, które może być pomocne we wspieraniu decyzji terapeutycznych i zindywidualizowanej opieki nad pacjentem.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w udarze STOP:

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie rzeczywista niepełnosprawność związana z udarem oceniana za pomocą mRS po 3 miesiącach, a także NIHSS (nasilenie udaru) po 24 godzinach i 3 miesiącach od ostrego udaru niedokrwiennego mózgu (AIS). Czynnikami wyjściowymi, które mogą mieć wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy, są wiek, płeć, naczyniowe czynniki ryzyka, czas leczenia, niezależność przed udarem itp. Drugorzędowymi punktami końcowymi są przewidywane wyniki mRS neurologów leczących na oddziale udarowym po jednej stronie oraz przewidywane mRS według model DL z drugiej.

Koncepcja projektu:

Jest to projekt jednoośrodkowy prowadzony w Klinice Neurologii USZ. Projekt badania będzie miał charakter eksploracyjny.

Procedura rekrutacji, selekcji i świadomej zgody:

Miejscem rekrutacji będzie Oddział Neurologii USZ. Planujemy przeprowadzić badanie jednoośrodkowe. Wszyscy pacjenci skierowani na oddział udarowy USZ z podejrzeniem AIS w godzinach od 7:00 do 17:00 zostaną poddani badaniom przesiewowym przez zespół badawczy. Pacjenci ci będą rekrutowani w oparciu o ciągłą rekrutację prowadzoną przez zespół badawczy w codziennej praktyce klinicznej. Proces selekcji będzie przebiegał zgodnie z opisem w poniższej sekcji. Pacjenci z podejrzeniem AIS przybywający na oddział udarowy USZ zostaną poddani badaniu przesiewowemu, jeśli nie ma już udokumentowanej odmowy wykorzystania danych (wcześniejszy sprzeciw GC). Jeśli tak, pacjenci ci nie zostaną wzięci pod uwagę w badaniu. W przeciwnym razie niezależny lekarz zostanie poproszony o wyrażenie zgody na leczenie pacjenta, aby nie opóźniać doraźnego leczenia. Niezależny lekarz, którym może być dowolny lekarz niebędący członkiem zespołu badawczego, zostanie poinformowany, że jego udział w badaniu jest dobrowolny i można go w każdej chwili wycofać. Pacjenci będą proszeni o wyrażenie zgody niezwłocznie po uzyskaniu zgody w trakcie hospitalizacji lub przynajmniej do czasu rutynowej wizyty kontrolnej po 3 miesiącach. Jeżeli do tego czasu pacjent nadal nie będzie mógł wyrazić zgody, poprosimy o to najbliższych krewnych pacjenta. Jeżeli pacjent nie ma najbliższych krewnych, nie ma kontaktu z najbliższymi, pacjent nie może być objęty opieką kontrolną lub pacjent zmarł, dane zostaną wykorzystane, jeśli nie zostanie udokumentowany sprzeciw wobec wykorzystania danych do celów badawczych. Jeżeli pacjenci i/lub ich najbliżsi nie będą mogli stawić się osobiście na rutynową wizytę, prześlemy im pocztą krótki list z prośbą o udział w badaniu wraz ze świadomą zgodą. We wniosku wyjaśnimy procedurę świadomej zgody i poprosimy pacjentów o odesłanie podpisanej świadomej zgody w przypadku wyrażenia zgody na udział w badaniu lub o złożenie pisemnego oświadczenia o odmowie udziału w badaniu. We wniosku poinformujemy pacjentów, że w przypadku braku odpowiedzi w ciągu czterech tygodni wykorzystamy uzyskane dane zdepersonalizowane, jeśli nie zostanie udokumentowany wcześniejszy sprzeciw wobec wykorzystania danych do celów badawczych (dokument wniosku można znajduje się w oddzielnym załączniku). Jeżeli pacjenci odmówią udziału w badaniu, zebrane zakodowane dane nie zostaną wykorzystane do dalszej analizy danych.

Specjalnie na potrzeby tego badania opracowaliśmy świadomą zgodę dla pacjentów, ich najbliższych krewnych i niezależnego lekarza, która jest załączona wśród przedłożonych dokumentów badania.

Procedury badawcze:

Planuje się, że badanie rozpocznie się natychmiast po zatwierdzeniu przez komisję etyki i będzie kontynuowane przez całkowity czas trwania projektu wynoszący około trzech lat. Planujemy okres rekrutacji około jednego do dwóch lat. Czas trwania projektu dla każdego pacjenta wyniesie trzy miesiące, ponieważ główny parametr wyniku (mRS) oceniamy trzy miesiące po AIS. Badanie polega bowiem na zebraniu danych osobowych pacjentów kierowanych do USZ z podejrzeniem AIS. Te dane kliniczne i obrazowe zostaną pozbawione danych umożliwiających identyfikację i przechowywane na serwerze USZ zabezpieczonym hasłem. Nie będziemy pobierać żadnych materiałów biologicznych ani próbek pacjentów (krew ani tkanki).

Zmienne kliniczne i obrazowe:

Planujemy zbierać rutynowe dane laboratoryjne i obrazowe, rutynowe oceny kliniczne ciężkości udaru i niepełnosprawności funkcjonalnej oraz inne rutynowe informacje kliniczne. Lekarz prowadzący (certyfikowany neurolog) na oddziale leczenia udarów w USZ zostanie poproszony w punktach czasowych N1 i N2, a lekarz prowadzący w okresie hospitalizacji na N3 o wypełnienie kwestionariusza (patrz załącznik na końcu tego dokumentu). rękopis) dostępny wyłącznie poprzez osobiste zalogowanie się na specjalnie opracowaną stronę internetową stworzoną dla tego projektu (zaplanowaną z wykorzystaniem bezpiecznej aplikacji internetowej REDCap). Parametry kliniczne i obrazowe można uzyskać od lekarza prowadzącego na oddziale udarowym lub oddziale neurologicznym USZ lub można je pobrać z elektronicznej karty pacjenta (KISIM). Nie planujemy wyodrębniania danych ze szwajcarskiego rejestru udarów mózgu (SSR), ponieważ dane dotyczące stanu ostrego nie będą tutaj dokumentowane w tym momencie. Dane obrazowe zostaną ocenione przy N2 z pierwszego obrazowania mózgu ze wskazań klinicznych.

Ponadto lekarz prowadzący na oddziale udarowym oceni następujące parametry na podstawie wywiadu i badania klinicznego, które uznaliśmy za istotne dla oceny wyniku: zespół słabości, wielochorobowość, niekontrolowany nowotwór, istniejące wcześniej pogorszenie funkcji poznawczych, polipragmazja (≥ 4 leki), zakwaterowanie w placówce opiekuńczej, słabe wsparcie społeczne lub jego brak (rodzina lub bliscy przyjaciele) oraz miejsce bez kategorii na maksymalnie trzy inne zmienne, które nie zostały wcześniej wymienione. Parametry te zostaną kategorycznie ocenione (opcja „tak/nie”) przez członków zespołu badawczego po przesłuchaniu lekarza prowadzącego lub na podstawie oceny elektronicznej karty pacjenta. Lekarz prowadzący oceni parametry po badaniu klinicznym i/lub przesłuchaniu pacjenta lub jego najbliższej rodziny, jeśli jest to możliwe w przypadku ostrej choroby. Lista tych parametrów znajduje się na końcu tego manuskryptu. Na potrzeby projektu Centrum Badań Klinicznych zaprojektuje aplikację internetową REDCap. Wszyscy lekarze prowadzący leczenie otrzymają spersonalizowany login, aby móc wypełnić kwestionariusze dla różnych punktów czasowych badania bezpośrednio w REDCap. Planujemy blokadę czasową wprowadzania danych, aby naprawić dane i zabezpieczyć wprowadzenie danych w rozsądnym czasie. Dostęp do danych w REDCap będzie miał wyłącznie lekarz prowadzący oraz członkowie zespołu badawczego. Aplikacja jest zabezpieczona hasłem w celu bezpiecznego przechowywania danych badawczych.

Zmienne wynikowe:

NIHSS: Skala udarów Narodowego Instytutu Zdrowia to 42-punktowe badanie neurologiczne stosowane do ilościowej oceny ciężkości ostrego udaru. NIHSS ocenia poziom świadomości, ruchy oczu, pola widzenia, funkcję mięśni twarzy, siłę kończyn, funkcje sensoryczne, koordynację, język, mowę i zaniedbanie. Wynik będzie zbierany w ramach standardowej procedury u pacjentów z AIS przy przyjęciu do szpitala w momencie wystąpienia udaru i będzie stanowił jeden z parametrów klinicznych, na podstawie którego należy przewidzieć wynik leczenia. Wynik badania NIHSS będzie także głównym parametrem wyniku (po 24 godzinach i 3 miesiącach od wystąpienia udaru), który muszą przewidzieć lekarze w N1-3 i który będzie prospektywnie zadawany przez lekarzy prowadzących na oddziale udarowym, którzy są wykonywania punktacji w ramach badania przy przyjęciu rutynowo na N1 oraz zadawanego przez prowadzących neurologów na oddziale na N3, będącym częścią badania wypisowego, a także podczas rutynowej 3-miesięcznej kontroli w przychodni przychodni USZ Zespół badawczy dokona oceny punktacji na podstawie karty pacjenta lub bezpośrednio od lekarza prowadzącego ambulatorium Oddziału Neurologii USZ. Jeżeli pacjent nie może stawić się osobiście na 3-miesięcznej kontroli, zespół badawczy może skontaktować się z najbliższymi krewnymi, lekarzem pierwszego kontaktu, lekarzem prowadzącym lub pielęgniarką w ośrodku rehabilitacyjnym lub domu opieki w celu oceny punktacji.

mRS: Zmodyfikowana Skala Rankina jest powszechnie stosowaną skalą pomiaru stopnia niepełnosprawności osób po udarze mózgu. Skalę mRS stosuje się w praktyce klinicznej, a także w badaniach udaru mózgu do opisu wyników klinicznych po udarze. mRS wynosi od 0 do 6, gdzie 0 oznacza pacjenta bez jakiejkolwiek niepełnosprawności, a 6 oznacza śmierć pacjenta. Wynik będzie zbierany w ramach standardowej procedury u pacjentów z AIS przy przyjęciu do szpitala w chwili wystąpienia udaru, włączając punktację przed wystąpieniem udaru, a także po trzech miesiącach jako parametr wyniku oceniany przez lekarzy Kliniki Neurologii. Wynik będzie prospektywnie podawany w N1-3, ponieważ stanowi także główny parametr wyniku, a także podczas rutynowej 3-miesięcznej kontroli w przychodni USZ. Zespół badawczy oceni wynik po 3 miesiącach na podstawie karty pacjenta lub od lekarza prowadzącego ambulatorium oddziału Neurologii USZ w tym momencie. Jeżeli pacjent nie może stawić się osobiście na 3-miesięcznej kontroli, zespół badawczy może skontaktować się z najbliższymi krewnymi, lekarzem pierwszego kontaktu, lekarzem prowadzącym lub pielęgniarką w ośrodku rehabilitacyjnym lub domu opieki w celu oceny punktacji.

Dane obrazowe:

Planujemy przechowywać dane obrazowe (obrazy CT i MR mózgu, w tym angiografię CT i MR oraz obrazy perfuzji mózgu) zebrane przy przyjęciu do USZ lub szpitala początkowej hospitalizacji w ramach klinicznie wskazanej pierwszej neuroobrazowanie wykonywane po przyjęciu do szpitala z podejrzeniem ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Dane obrazowe zostaną pobrane z oprogramowania do obrazowania stosowanego w USZ. Proces deidentyfikacji zostanie przeprowadzony zgodnie z wewnętrznymi standardami USZ. Plik główny chroniony hasłem będzie przechowywany przez menedżera danych na serwerach USZ, które są zabezpieczone zgodnie z wytycznymi USZ. Obrazy będą przechowywane w formie zanonimizowanej w obszarze projektu z ograniczonym dostępem. Dostęp zostanie przyznany wszystkim członkom projektu zgodnie z listą pracowników. Ponieważ dane będą archiwizowane w sposób uporządkowany i przechowywane w formie zakodowanej, dane obrazowe mogą zostać udostępnione na uzasadnione żądanie innych instytucji akademickich na potrzeby innych projektów badawczych.

Wizyty projektowe:

Po wypisaniu ze szpitala odbędzie się tylko jedna regularna wizyta kliniczna 3 miesiące od wystąpienia udaru w naszym ambulatorium neuroangiologii z oceną NIHSS i mRS. Jeśli pacjent zmarł lub nie może przyjść osobiście ze względu na poważne ograniczenia zdrowotne, skontaktujemy się z najbliższym krewnym lub opiekunem w celu oceny stopnia niepełnosprawności po udarze. W ramach badania nie będą planowane dalsze wizyty kliniczne lub wywiady telefoniczne.

Przewidywania modelu:

Dane kliniczne i obrazowe zebrane w ramach tego badania zostaną przekształcone w taki sposób, że będzie można je wprowadzić do modeli DL. Modele DL zostaną już przeszkolone, to znaczy poznały już funkcje obrazowania istotne dla przewidywania wyników na podstawie danych obserwacyjnych, które nie są częścią tego badania. W publikacji wcześniej prowadzonego projektu badawczego, w którym zastosowaliśmy już metodę predykcji modelu DL, szczegółowo opisujemy, w jaki sposób dane kliniczne i obrazowe zostaną wprowadzone do modelu oraz w jaki sposób sam model będzie następnie uruchamiany.

Po zebraniu wszystkich danych do planowanej analizy okresowej lub analizy końcowej modele zostaną wykorzystane do przewidzenia wyniku z wykorzystaniem dokładnie tych samych pacjentów, aby przewidywania były porównywalne. Lekarze prowadzący zaangażowani w część dotyczącą przewidywania mogą mieć wgląd w ostateczne wyniki po analizie i ocenie danych.