STOP-AVC: previsão do resultado do AVC no cenário de tratamento agudo (STOP-STroke)

Para evitar danos cerebrais irreversíveis no AVC agudo, os neurologistas devem tomar decisões de tratamento sob imensa pressão de tempo. Na prática clínica atual, os neurologistas decidem usar a inspeção visual de exames cerebrais e parâmetros clínicos estabelecidos. Apesar da grande quantidade de dados, modelos estatísticos ou de aprendizado de máquina ainda não chegaram à prática clínica para orientar a tomada de decisões. Isto ocorre em grande parte porque os médicos não conseguem avaliar a confiabilidade desses modelos e porque os modelos atuais não conseguem lidar com dados de entrada multimodais. Uma vez que o campo dos tratamentos de AVC agudo está em constante evolução, existe uma necessidade urgente de melhorar a nossa compreensão dos factores que determinam o resultado dos pacientes com AVC e a resposta ao tratamento. Estamos convencidos de que o projeto fornecerá novos insights sobre a previsão dos resultados do AVC e ajudará a integrar dados de algoritmos de aprendizado de máquina na rotina clínica.

Previsão do resultado do AVC pelo neurologista Quando um paciente chega à unidade de AVC, a equipe responsável pelo tratamento integra continuamente informações sobre quais podem ser as melhores opções terapêuticas ou o risco de complicações. Para prever os resultados dos pacientes, os neurologistas contam com dados tabulares estruturados, como idade, sexo e pressão arterial, e dados não estruturados, como dados de imagens médicas. A previsão atual do sucesso terapêutico em pacientes com AVC fora da janela de tempo terapêutico é muitas vezes baseada em imagens cerebrais (Joundi et al. Neurologia 97:S68-S78). Imagens ponderadas por difusão e perfusão (DWI/PWI) são usadas para identificar o núcleo do infarto e a região hipoperfundida, resultando em uma estimativa do tecido em risco referida como "incompatibilidade"(Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Grande incompatibilidade e pequeno núcleo de infarto são considerados marcadores substitutos para o sucesso do tratamento, razão pela qual os ensaios clínicos muitas vezes pré-selecionam esses pacientes (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). No entanto, estudos recentes questionam a validade de tal pré-seleção. Por exemplo, novas análises de dados agrupados indicam que pacientes com grande núcleo de infarto também se beneficiam do tratamento endovascular (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Além disso, os estudos com os pacientes pré-selecionados não permitem tirar conclusões sobre o efeito do tratamento em pacientes com falta de incompatibilidade ou núcleos grandes. Torna-se cada vez mais claro que pacientes com núcleo grande ou sem incompatibilidade também poderiam se beneficiar do tratamento de trombectomia endovascular (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Esperamos que uma abordagem de modelagem refinada e a integração de parâmetros clínicos e de imagem produzam melhores fatores prognósticos e previsões de resultados mais confiáveis.

Predição assistida por computador do resultado do AVC Para a previsão do resultado do AVC assistida por computador em pacientes com AVC, as pontuações foram desenvolvidas com base em algumas características tabulares pré-selecionadas, como idade e sexo, e um modelo de regressão logística subjacente. Embora esses métodos superem ligeiramente os métodos baseados em pontuação, eles carecem de interpretabilidade. Portanto, atualmente não existem ferramentas de predição de resultados auxiliadas por computador usadas na rotina clínica.

Trabalho preparatório anterior Em um projeto recente conduzido anteriormente, analisamos recursos de imagem de DWI e dados de imagem de perfusão, como TTP, CBF, CBV e TMAX em um grupo de pacientes com AVC com LVO, todos tratados com MT no InselSpital Berne. Testamos se o conceito de incompatibilidade geralmente aceito, derivado de software clínico de rotina, de fato melhora a previsão de resultados para pacientes individuais. Demonstramos que nem o núcleo nem o volume de incompatibilidade melhoraram significativamente a previsão do resultado quando usados ​​em adição aos parâmetros clínicos (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Para implementar um modelo de previsão de resultados de AVC que seja confiável para os médicos, desenvolvemos modelos baseados em aprendizagem profunda (DL) que podem não apenas integrar dados estruturados e não estruturados, mas também produzir estimativas de parâmetros interpretáveis ​​para parâmetros clínicos como odds ratio (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Nós os aplicamos a dados de pacientes com AVC isquêmico tratados no Hospital Universitário de Berna (https://arxiv.org/abs/2206.13302) e investigamos se nossos modelos podem competir com neurologistas experientes realizando um desafio de previsão cego, onde cinco neurologistas e nossos modelo DL treinado recebeu os mesmos dados clínicos estruturados de pacientes com AVC. Neste experimento, nosso modelo tendeu a apresentar um melhor desempenho, principalmente quando foram fornecidos dados de imagem (Herzog L et al. AVC. 2023 julho;54(7):1761-1769).

Assim, o presente estudo STOP-AVC visa melhorar a previsão de resultados logo após o AVC, avaliando tanto a estimativa de resultados do médico, bem como o nosso modelo DL treinado. Assim, tentamos implementar uma nova ferramenta de prognóstico, que pode ser útil no apoio à decisão de tratamento e no atendimento individualizado ao paciente.

Endpoints primários e secundários no curso STOP:

O endpoint primário do estudo será a incapacidade real relacionada ao AVC avaliada pelo mRS em 3 meses, bem como o NIHSS (gravidade do AVC) após 24 horas e 3 meses após acidente vascular cerebral isquêmico agudo (AIS). Os fatores de base que podem ter influência no desfecho primário são idade, sexo, fatores de risco vascular, tempos de tratamento, independência antes do acidente vascular cerebral, etc. Os desfechos secundários são os escores mRS previstos dos neurologistas responsáveis ​​pelo tratamento na unidade de AVC de um lado e o mRS previsto por o modelo DL, por outro.

Projeto de design:

Este é um projeto unicêntrico realizado no Departamento de Neurologia da USZ. O desenho do estudo será exploratório.

Procedimento de recrutamento, triagem e consentimento informado:

O local de recrutamento será o Departamento de Neurologia da USZ. Planejamos realizar um estudo unicêntrico. Todos os pacientes encaminhados à unidade de AVC da USZ com suspeita de EIA das 7h às 17h serão triados pela equipe do estudo. Esses pacientes serão recrutados de acordo com um recrutamento consecutivo e contínuo através da equipe de estudo na prática clínica diária. O processo de triagem ocorrerá conforme descrito na seção a seguir. Pacientes com suspeita de EIA que chegarem à unidade de AVC da USZ serão triados caso não haja recusa de uso de dados já documentados (GC previamente contestado). Se sim, esses pacientes não serão considerados participantes do estudo. Caso contrário, um médico independente será solicitado a dar consentimento ao paciente, a fim de não atrasar o tratamento agudo. O médico independente, que pode ser qualquer médico que não faça parte da equipe do estudo, será informado de que sua participação é voluntária e pode ser retirada a qualquer momento. Os pacientes serão solicitados a dar seu consentimento assim que puderem consentir durante a hospitalização ou pelo menos até a consulta de acompanhamento de rotina de 3 meses. Se até então o paciente ainda não conseguir consentir, perguntaremos aos familiares do paciente. Se o paciente não tiver parentes próximos, não houver contato com os parentes mais próximos ou o paciente for perdido no acompanhamento, ou o paciente falecer, os dados serão usados ​​se nenhuma objeção contra o uso de dados para pesquisa for documentada. Se os pacientes e/ou familiares não puderem comparecer pessoalmente para a consulta de rotina, enviaremos a eles uma breve carta de solicitação de participação no estudo juntamente com o consentimento informado por correio. Na carta de solicitação, explicaremos o procedimento de consentimento informado e pediremos aos pacientes que devolvam o consentimento informado assinado em caso de aprovação da participação no estudo ou que forneçam uma declaração por escrito de negação da participação no estudo. Informaremos os pacientes na carta de solicitação que, se não houver resposta dentro de quatro semanas, usaremos os dados anonimizados obtidos se nenhuma objeção prévia contra o uso de dados para pesquisa for documentada (o documento da carta de solicitação pode ser encontrado como um anexo separado). Se os pacientes recusarem participar do estudo, os dados codificados coletados não serão usados ​​para análise posterior de dados.

Desenvolvemos um consentimento informado para os pacientes, parentes mais próximos e o médico independente especificamente para o propósito deste estudo, que está anexado entre os documentos do estudo submetidos.

Procedimentos de estudo:

O estudo está planejado para começar imediatamente após a aprovação pelo comitê de ética e continuará por uma duração geral do projeto de aproximadamente três anos. Planejamos um período de recrutamento de aproximadamente um a dois anos. A duração do projeto para cada paciente será de três meses, conforme avaliamos o parâmetro de resultado primário (mRS) três meses após AIS. Visto que o estudo consiste em uma coleta de dados pessoais de saúde de pacientes encaminhados com suspeita de EIA à USZ. Esses dados clínicos e de imagem serão desidentificados e armazenados em um servidor USZ protegido por senha. Não coletaremos nenhum material ou amostra biológica do paciente (sangue ou tecido).

Variáveis ​​clínicas e de imagem:

Planejamos coletar dados laboratoriais e de imagem de rotina, pontuações clínicas de gravidade do AVC e incapacidade funcional e outras informações clínicas de rotina. O médico assistente (neurologista credenciado) na unidade de AVC da USZ será solicitado nos momentos N1 e N2 e o médico assistente durante o período de hospitalização em N3 a preencher um questionário (ver anexo no final deste manuscrito) acessível apenas através de login pessoal em um site desenvolvido especificamente para este projeto (planejado com a aplicação web segura REDCap). Os parâmetros clínicos e de imagem serão obtidos do médico assistente da unidade de AVC ou da enfermaria neurológica da USZ ou podem ser extraídos do prontuário eletrônico do paciente (KISIM). Não pretendemos extrair dados do Registro Suíço de AVC (SSR), pois os dados do cenário agudo não serão documentados aqui nesse momento. Os dados de imagem serão avaliados em N2 a partir da primeira imagem cerebral clinicamente indicada.

Além disso, avaliaremos os seguintes parâmetros pelo médico assistente na unidade de AVC com base no histórico médico e exame clínico, que determinamos como essenciais para a estimativa do resultado: fragilidade, multimorbidade, câncer não controlado, declínio cognitivo pré-existente, polifarmácia (≥ 4 medicamentos), moradia institucional, apoio social fraco ou inexistente (familiares ou amigos próximos) e vaga não categorizada para até três outras variáveis ​​não listadas anteriormente. Esses parâmetros serão avaliados categoricamente (opção sim/não) pelos membros da equipe de estudo mediante questionamento ao médico assistente ou por meio de avaliação do prontuário eletrônico do paciente. O médico assistente avaliará os parâmetros mediante exame clínico e/ou questionando o paciente ou parente mais próximo, se disponível no cenário agudo. Uma lista desses parâmetros está anexada no final deste manuscrito. A aplicação web REDCap será desenvolvida pelo Centro de Ensaios Clínicos para efeitos do projeto. Todos os médicos assistentes receberão um login personalizado para preencher os questionários para os diferentes momentos do estudo diretamente no REDCap. Planejamos um bloqueio de tempo para a entrada de dados para corrigir os dados e garantir a entrada dos dados dentro de um prazo razoável. O acesso aos dados no REDCap terá apenas o médico responsável pelo tratamento, bem como os membros da equipe do estudo. O aplicativo é protegido por senha para fins de armazenamento seguro dos dados do estudo.

Variáveis ​​de resultado:

NIHSS: A Escala de AVC do National Institutes of Health é um exame neurológico de 42 pontos usado para quantificar a gravidade de um AVC agudo. O NIHSS avalia o nível de consciência, movimentos oculares, campos visuais, função muscular facial, força das extremidades, função sensorial, coordenação, linguagem, fala e negligência. A pontuação será coletada como um procedimento padrão em pacientes com AIS na admissão ao hospital no início do AVC e representará um dos parâmetros clínicos sobre os quais a previsão do resultado deve ser feita. O NIHSS também será um parâmetro de resultado primário (24 horas e 3 meses após o início do AVC), que deve ser previsto pelos médicos em N1-3, e será solicitado prospectivamente aos médicos assistentes na unidade de AVC, que são realização da pontuação no exame de admissão rotineiramente no N1, e solicitada aos neurologistas atendentes da enfermaria do N3, que faz parte do exame de alta, bem como no controle de rotina de 3 meses no ambulatório do a USZ A equipe do estudo avaliará a pontuação por meio do prontuário do paciente ou diretamente do médico assistente do ambulatório do departamento de Neurologia da USZ. Se o paciente não puder comparecer pessoalmente no controle de 3 meses, a equipe do estudo pode entrar em contato com o parente mais próximo, clínico geral, médico assistente ou enfermeiro no centro de reabilitação ou casa de repouso para avaliar a pontuação.

mRS: A Escala de Rankin modificada é uma escala amplamente utilizada para medir o grau de incapacidade de pessoas que sofreram um acidente vascular cerebral. O mRS é utilizado na prática clínica, bem como em estudos de AVC para descrever o resultado clínico após AVC. O mRS varia de 0 a 6, sendo 0 paciente sem qualquer incapacidade e 6 indicando óbito do paciente. A pontuação será coletada como um procedimento padrão em pacientes com AIS na admissão ao hospital no início do AVC, incluindo a pontuação antes do início do AVC, bem como após três meses como um parâmetro de resultado avaliado por médicos do Departamento de Neurologia. A pontuação será solicitada prospectivamente em N1-3, pois também representa um parâmetro de resultado primário, bem como no controle de rotina de 3 meses no ambulatório da USZ. A equipe de estudo avaliará a pontuação em 3 meses por meio do prontuário do paciente ou do médico assistente do ambulatório do departamento de Neurologia da USZ naquele momento. Se o paciente não puder comparecer pessoalmente no controle de 3 meses, a equipe do estudo pode entrar em contato com o parente mais próximo, clínico geral, médico assistente ou enfermeiro no centro de reabilitação ou casa de repouso para avaliar a pontuação.

Dados de imagem:

Planejamos armazenar os dados de imagem (imagens de TC e RM do cérebro, incluindo angiografia por TC e RM, bem como imagens de perfusão do cérebro) coletados na admissão na USZ ou no hospital da internação inicial como parte do primeiro clinicamente indicado neuroimagem realizada após admissão hospitalar com suspeita de acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Os dados de imagem serão obtidos do sistema de software de imagem usado na USZ. O processo de desidentificação será realizado de acordo com os padrões internos da USZ. Um arquivo mestre protegido por senha será armazenado pelo gerenciador de dados nos servidores da USZ, que são protegidos de acordo com as diretrizes da USZ. As imagens serão armazenadas de forma não identificada em área específica do projeto e de acesso restrito. O acesso será concedido a todos os membros do projeto de acordo com a lista de funcionários. Como os dados serão arquivados de forma estruturada e armazenados de forma codificada, os dados de imagem poderão ser disponibilizados mediante solicitação razoável para outros projetos de pesquisa de outras instituições acadêmicas.

Visitas ao projeto:

Após a alta hospitalar, haverá apenas uma consulta clínica regular 3 meses após o início do AVC em nosso ambulatório de neuroangiologia com avaliação do NIHSS e mRS. Se um paciente faleceu ou não puder comparecer pessoalmente devido a graves restrições de saúde, o parente mais próximo ou o cuidador responsável será contatado para avaliar o grau de incapacidade pós-AVC. Não haverá mais visitas clínicas ou entrevistas telefônicas planejadas no estudo.

Previsões do modelo:

Os dados clínicos e de imagem coletados neste estudo serão transformados para que possam ser inseridos nos modelos DL. Os modelos DL já estarão treinados, ou seja, já aprenderam os recursos de imagem, que são relevantes para a previsão de resultados com base em dados observacionais que não fazem parte deste estudo. Na publicação do projeto de pesquisa realizado anteriormente, no qual já utilizamos o método de predição do modelo DL, descrevemos detalhadamente como os dados clínicos e de imagem serão inseridos no modelo e como o próprio modelo será executado.

Quando todos os dados forem coletados para a análise intermediária planejada ou análise final, os modelos serão usados ​​para prever o resultado usando exatamente os mesmos pacientes para tornar as previsões comparáveis. Os médicos envolvidos na parte de previsão podem ter uma visão dos resultados finais após análise e avaliação dos dados.