СТОП-инсульт: прогнозирование исхода инсульта в условиях неотложной терапии (STOP-STroke)

Чтобы избежать необратимого повреждения головного мозга при остром инсульте, неврологи должны принимать решения о лечении в условиях огромного цейтнота. В современной клинической практике неврологи принимают решения, используя визуальный осмотр сканирований мозга и установленных клинических параметров. Несмотря на большое количество данных, статистические модели или модели машинного обучения еще не достигли клинической практики, чтобы служить руководством для принятия решений. Во многом это происходит потому, что врачи не могут оценить достоверность этих моделей, а также потому, что существующие модели не могут обрабатывать мультимодальные входные данные. Поскольку область лечения острого инсульта постоянно развивается, существует острая необходимость улучшить наше понимание факторов, определяющих исход пациентов с инсультом и реакцию на лечение. Мы убеждены, что проект предоставит новое понимание прогнозирования исхода инсульта и поможет интегрировать данные алгоритмов машинного обучения в клиническую практику.

Прогноз невролога относительно исхода инсульта Когда пациент поступает в инсультное отделение, лечащая команда постоянно собирает информацию о том, какие варианты лечения могут быть лучшими или о риске осложнений. Чтобы предсказать результаты лечения пациентов, неврологи полагаются на структурированные табличные данные, такие как возраст, пол и артериальное давление, а также неструктурированные данные, такие как данные медицинских изображений. Текущий прогноз терапевтического успеха у пациентов с инсультом за пределами терапевтического временного окна часто основан на изображениях мозга (Joundi et al. Неврология 97:S68-S78). Диффузионно-перфузионно-взвешенная визуализация (DWI/PWI) используется для идентификации ядра инфаркта и гипоперфузированной области, что приводит к оценке ткани, подверженной риску, называемому «несоответствием» (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Большое несоответствие и небольшой размер инфарктного ядра считаются суррогатными маркерами успеха лечения, поэтому в клинических исследованиях таких пациентов часто предварительно отбирают (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Однако недавние исследования ставят под сомнение обоснованность такого предварительного отбора. Например, новый анализ объединенных данных показывает, что пациенты с обширным очагом инфаркта также получают пользу от эндоваскулярного лечения (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Более того, исследования с предварительно отобранными пациентами не позволяют сделать какие-либо выводы об эффекте лечения у пациентов с отсутствием несоответствия или большими ядрами. Становится все более очевидным, что пациенты с большим ядром или отсутствием несоответствия также могут получить пользу от эндоваскулярной тромбэктомии (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Мы ожидаем, что усовершенствованный подход к моделированию и интеграция изображений и клинических параметров позволят получить лучшие прогностические факторы и более надежные прогнозы результатов.

Компьютерное прогнозирование исхода инсульта. Для компьютерного прогнозирования исхода у пациентов с инсультом баллы были разработаны на основе нескольких заранее выбранных табличных характеристик, таких как возраст и пол, а также базовой модели логистической регрессии. Хотя эти методы немного превосходят методы, основанные на баллах, им не хватает интерпретируемости. Таким образом, в настоящее время не существует компьютерных инструментов прогнозирования результатов, используемых в клинической практике.

Предыдущая подготовительная работа В ранее проведенном недавнем проекте мы проанализировали особенности визуализации DWI и данные перфузионной визуализации, такие как TTP, CBF, CBV и TMAX, в группе пациентов с инсультом и ЛВО, которые все лечились МТ в InselSpital Berne. Мы проверили, действительно ли общепринятая концепция несоответствия, полученная на основе рутинного клинического программного обеспечения, улучшает прогнозирование результатов для отдельных пациентов. Мы продемонстрировали, что ни ядро, ни объем несоответствий существенно не улучшают прогнозирование результата при использовании в дополнение к клиническим параметрам (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Чтобы реализовать модель прогнозирования исхода инсульта, заслуживающую доверия врачей, мы разработали модели на основе глубокого обучения (DL), которые могут не только интегрировать структурированные и неструктурированные данные, но также давать интерпретируемые оценки параметров для клинических параметров, таких как отношения шансов (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Мы применили их к данным пациентов с ишемическим инсультом, проходивших лечение в Университетской больнице Берна (https://arxiv.org/abs/2206.13302), и исследовали, могут ли наши модели конкурировать с опытными неврологами, выполнив задачу слепого прогнозирования, в которой пять неврологов и наш обученной модели DL были предоставлены такие же структурированные клинические данные пациентов, перенесших инсульт. В этом эксперименте наша модель имела тенденцию показывать лучшую производительность, особенно когда были предоставлены данные изображения (Herzog L et al. Гладить. Июль 2023 г.;54(7):1761-1769).

Соответственно, настоящее исследование STOP-инсульта направлено на улучшение прогнозирования результатов на ранних стадиях после инсульта путем оценки как оценки результата клиницистом, так и нашей обученной модели DL. Таким образом, мы пытаемся внедрить новый инструмент прогнозирования, который может помочь в принятии решений о лечении и индивидуальном уходе за пациентами.

Первичные и вторичные конечные точки СТОП-инсульта:

Первичной конечной точкой исследования будет фактическая инвалидность, связанная с инсультом, оцениваемая по шкале mRS через 3 месяца, а также по шкале NIHSS (тяжесть инсульта) через 24 часа и 3 месяца после острого ишемического инсульта (ОИС). Исходными факторами, которые могут влиять на первичную конечную точку, являются возраст, пол, сосудистые факторы риска, время лечения, независимость до инсульта и т. д. Вторичные конечные точки — это прогнозируемые показатели mRS лечащих неврологов в инсультном отделении с одной стороны и прогнозируемые значения mRS по модель DL с другой.

Дизайн проекта:

Это одноцентровый проект, проводимый на базе кафедры неврологии УЗЗ. Дизайн исследования будет исследовательским.

Процедура набора, отбора и информированного согласия:

Местом набора будет кафедра неврологии USZ. Мы планируем провести одноцентровое исследование. Все пациенты, направленные в инсультное отделение USZ с подозрением на АИС с 7:00 до 17:00, будут проверены исследовательской группой. Эти пациенты будут набираться в соответствии с постоянным набором участников исследовательской группы в повседневной клинической практике. Процесс проверки будет проходить, как описано в следующем разделе. Пациенты с подозрением на АИС, поступившие в инсультное отделение УЗЗ, будут проверены, если не будет уже задокументированного отказа от использования данных (предварительное возражение ГК). Если да, то эти пациенты не будут рассматриваться как участвующие в исследовании. В противном случае независимому врачу будет предложено дать согласие на лечение пациента, чтобы не откладывать неотложное лечение. Независимый врач, которым может быть любой врач, не входящий в состав исследовательской группы, будет проинформирован о том, что его участие является добровольным и может быть прекращено в любое время. Пациентам будет предложено дать согласие, как только они смогут дать согласие в ходе госпитализации или, по крайней мере, до планового контрольного визита через 3 месяца. Если до этого времени пациент все еще не сможет дать согласие, мы спросим об этом у ближайших родственников пациента. Если у пациента нет ближайших родственников, нет контактов с ближайшими родственниками, или пациент потерян для наблюдения, или пациент умер, данные будут использоваться, если не будет документально подтверждено никаких возражений против использования данных для исследования. Если пациенты и/или ближайшие родственники не могут лично явиться на плановый визит, мы отправим им по почте короткое письмо с просьбой об участии в исследовании вместе с информированным согласием. В письме-запросе мы объясним процедуру информированного согласия и попросим пациентов либо отправить подписанное информированное согласие в случае одобрения участия в исследовании, либо дать письменное заявление об отказе в участии в исследовании. В письме-запросе мы проинформируем пациентов о том, что в случае отсутствия ответа в течение четырех недель мы будем использовать полученные обезличенные данные, если не будет документально подтверждено никаких предварительных возражений против использования данных для исследования (документ письма-запроса может быть находится в отдельном вложении). Если пациенты откажутся от участия в исследовании, собранные закодированные данные не будут использоваться для дальнейшего анализа данных.

Специально для целей данного исследования мы разработали информированное согласие для пациентов, ближайших родственников и независимого врача, которое прилагается к представленным документам исследования.

Процедуры исследования:

Планируется, что исследование начнется сразу после одобрения комитетом по этике и будет продолжаться в течение примерно трех лет. Мы планируем период набора персонала примерно на один-два года. Продолжительность проекта для каждого пациента составит три месяца, поскольку мы оцениваем основной параметр результата (mRS) через три месяца после AIS. Поскольку исследование состоит из сбора личных данных о состоянии здоровья пациентов, направленных с подозрением на АИС в УЗЗ. Эти клинические и визуальные данные будут обезличены и сохранены на защищенном паролем сервере USZ. Мы не будем собирать биологические материалы или образцы пациентов (крови или тканей).

Клинические и визуализирующие параметры:

Мы планируем собирать рутинные лабораторные данные и данные визуализации, рутинные клинические оценки тяжести инсульта и функциональной инвалидности, а также другую рутинную клиническую информацию. Лечащему врачу (сертифицированному неврологу) инсультного отделения USZ будет предложено в моменты времени N1 и N2, а лечащему врачу в период госпитализации в N3 заполнить анкету (см. приложение в конце настоящего руководства). рукопись), доступную только через личный вход на веб-сайт, разработанный специально для этого проекта (планируется с использованием безопасного веб-приложения REDCap). Клинические параметры и параметры визуализации будут получены от лечащего врача инсультного отделения или неврологического отделения USZ или могут быть извлечены из электронной карты пациента (KISIM). Мы не планируем извлекать данные из Швейцарского регистра инсульта (SSR), поскольку данные об остром состоянии не будут документироваться здесь на тот момент. Данные визуализации будут оцениваться на этапе N2 от первой клинически показанной визуализации головного мозга.

Кроме того, мы оценим следующие параметры лечащим врачом отделения инсульта на основе истории болезни и клинического обследования, которые, по нашему мнению, являются важными для оценки исхода: слабость, мультиморбидность, неконтролируемый рак, ранее существовавшее снижение когнитивных функций, полипрагмазия (≥ 4 препаратов), размещение в специализированных учреждениях, слабая или отсутствие социальной поддержки (семья или близкие друзья) и неклассифицированный слот для трех других переменных, ранее не перечисленных. Эти параметры будут оцениваться в категориальной форме (вариант да/нет) членами исследовательской группы при опросе лечащего врача или посредством оценки электронной карты пациента. Лечащий врач оценит параметры после клинического осмотра и/или опроса пациента или ближайших родственников, если это возможно в острой ситуации. Список этих параметров прилагается в конце статьи. Веб-приложение REDCap будет разработано Центром клинических исследований для целей проекта. Все лечащие врачи получат персональный логин для заполнения анкет для различных моментов времени исследования непосредственно в REDCap. Мы планируем временную блокировку ввода данных, чтобы исправить данные и обеспечить ввод данных в разумные сроки. Доступ к данным в REDCap будет иметь только лечащий врач, а также члены исследовательской группы. Приложение защищено паролем для безопасного хранения данных исследования.

Итоговые переменные:

NIHSS: Шкала инсульта Национального института здравоохранения представляет собой 42-балльный неврологический тест, используемый для количественной оценки тяжести острого инсульта. NIHSS оценивает уровень сознания, движения глаз, поля зрения, функцию лицевых мышц, силу конечностей, сенсорные функции, координацию, язык, речь и пренебрежение. Оценка будет собираться в рамках стандартной процедуры у пациентов с ОИС при поступлении в больницу с началом инсульта и будет представлять собой один из клинических параметров, на основании которого необходимо прогнозировать результат. NIHSS также будет основным параметром конечного результата (через 24 часа и 3 месяца после начала инсульта), который должен быть спрогнозирован врачами N1-3 и будет проспективно запрашиваться у лечащих врачей инсультного отделения, которые выставление балла в рамках обследования при поступлении в плановом порядке на N1, и запрашивается у лечащих неврологов отделения на N3, являющегося частью обследования при выписке, а также при плановом 3-месячном контроле в поликлинике г. УЗЗ. Исследовательская группа будет оценивать баллы с помощью карты пациента или непосредственно от лечащего врача поликлиники отделения неврологии УЗЗ. Если пациент не может лично присутствовать на трехмесячном контроле, исследовательская группа может связаться с ближайшим родственником, врачом общей практики, лечащим врачом или медсестрой в реабилитационном центре или доме престарелых, чтобы оценить оценку.

mRS: Модифицированная шкала Рэнкина — широко используемая шкала измерения степени инвалидности людей, перенесших инсульт. mRS используется в клинической практике, а также в исследованиях инсульта для описания клинического исхода после инсульта. MRS имеет значения от 0 до 6, где 0 соответствует пациенту без какой-либо инвалидности, а 6 указывает на смерть пациента. Оценка будет собираться в рамках стандартной процедуры у пациентов с ОИС при поступлении в больницу в начале инсульта, включая оценку до начала инсульта, а также через три месяца в качестве параметра результата, оцениваемого врачами отделения неврологии. Оценка будет проспективно запрашиваться по N1-3, поскольку она также представляет собой основной параметр результата, а также при обычном 3-месячном контроле в амбулаторной клинике USZ. Исследовательская группа оценит балл через 3 месяца с помощью карты пациента или от лечащего врача поликлиники отделения неврологии USZ на тот момент. Если пациент не может лично присутствовать на трехмесячном контроле, исследовательская группа может связаться с ближайшим родственником, врачом общей практики, лечащим врачом или медсестрой в реабилитационном центре или доме престарелых, чтобы оценить оценку.

Данные изображения:

Мы планируем хранить данные визуализации (КТ- и МРТ-изображения головного мозга, включая КТ- и МР-ангиографию, а также перфузионные изображения головного мозга), собранные при поступлении в УЗЗ или больницу первичной госпитализации в рамках клинически показанной первой госпитализации. нейровизуализацию проводят после поступления в стационар с подозрением на острый ишемический инсульт. Данные визуализации будут взяты из системы программного обеспечения визуализации, используемой в USZ. Процесс деидентификации будет осуществляться в соответствии с внутренними стандартами УСЗ. Защищенный паролем главный файл будет храниться менеджером данных на серверах USZ, которые защищены в соответствии с рекомендациями USZ. Изображения будут храниться в обезличенной форме в специальной области проекта с ограниченным доступом. Доступ будет предоставлен всем участникам проекта согласно штатному расписанию. Поскольку данные будут архивироваться структурированным образом и храниться в закодированной форме, данные изображений могут быть доступны по обоснованному запросу для других исследовательских проектов из других академических учреждений.

Посещения проекта:

После выписки из больницы будет только один регулярный клинический визит через 3 месяца после начала инсульта в нашу нейроангиологическую амбулаторию с оценкой NIHSS и mRS. Если пациент умер или не может прийти лично из-за серьезных ограничений по состоянию здоровья, с ближайшим родственником или ответственным лицом, осуществляющим уход, свяжутся для оценки степени инвалидности после инсульта. В рамках исследования не будет запланировано никаких дальнейших клинических посещений или телефонных интервью.

Прогнозы модели:

Клинические данные и данные изображений, собранные в рамках этого исследования, будут преобразованы таким образом, чтобы их можно было использовать в моделях DL. Модели DL уже будут обучены, то есть они уже изучили особенности визуализации, которые важны для прогнозирования результатов на основе данных наблюдений, которые не являются частью этого исследования. В публикации ранее проведенного исследовательского проекта, в котором мы уже использовали метод прогнозирования модели DL, мы подробно описываем, как клинические и визуальные данные будут введены в модель и как затем запускается сама модель.

Когда все данные будут собраны для запланированного промежуточного или окончательного анализа, модели будут использоваться для прогнозирования результата с использованием одних и тех же пациентов, чтобы сделать прогнозы сопоставимыми. Лечащие врачи, участвующие в части прогнозирования, могут получить представление об окончательных результатах после анализа и оценки данных.