STOP-Schlaganfall: Vorhersage des Schlaganfallergebnisses in der Akutbehandlung (STOP-STroke)

Um irreversible Hirnschäden bei einem akuten Schlaganfall zu vermeiden, müssen Neurologen Behandlungsentscheidungen unter enormem Zeitdruck treffen. In der aktuellen klinischen Praxis entscheiden Neurologen anhand der visuellen Inspektion von Gehirnscans und etablierten klinischen Parametern. Trotz der großen Datenmenge haben statistische oder maschinelle Lernmodelle noch nicht die klinische Praxis erreicht, um die Entscheidungsfindung zu leiten. Dies liegt zum großen Teil daran, dass Ärzte die Vertrauenswürdigkeit dieser Modelle nicht beurteilen können und dass aktuelle Modelle nicht mit multimodalen Eingabedaten umgehen können. Da sich der Bereich der akuten Schlaganfallbehandlungen ständig weiterentwickelt, besteht ein dringender Bedarf, unser Verständnis der Faktoren zu verbessern, die das Ergebnis und das Ansprechen von Schlaganfallpatienten auf die Behandlung bestimmen. Wir sind davon überzeugt, dass das Projekt neue Erkenntnisse zur Prognose des Schlaganfallverlaufs liefern und dazu beitragen wird, Daten aus maschinellen Lernalgorithmen in die klinische Routine zu integrieren.

Vorhersage des Schlaganfallverlaufs durch einen Neurologen Wenn ein Patient auf der Schlaganfallstation ankommt, integriert das Behandlungsteam kontinuierlich Informationen über die besten Therapieoptionen oder das Risiko von Komplikationen. Um die Ergebnisse von Patienten vorherzusagen, stützen sich Neurologen auf strukturierte Tabellendaten wie Alter, Geschlecht und Blutdruck sowie auf unstrukturierte Daten wie medizinische Bilddaten. Aktuelle Vorhersagen des Therapieerfolgs bei Schlaganfallpatienten außerhalb des therapeutischen Zeitfensters basieren häufig auf Gehirnbildern (Joundi et al. Neurology 97:S68-S78). Diffusions- und perfusionsgewichtete Bildgebung (DWI/PWI) werden verwendet, um den Infarktkern und die hypoperfundierte Region zu identifizieren, was zu einer Schätzung des gefährdeten Gewebes führt, das als „Mismatch“ bezeichnet wird (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Große Fehlpaarung und kleiner Infarktkern gelten als Ersatzmarker für den Behandlungserfolg, weshalb in klinischen Studien häufig solche Patienten vorselektiert wurden (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Neuere Studien stellen jedoch die Gültigkeit einer solchen Vorauswahl in Frage. Beispielsweise deuten neuartige, gepoolte Datenanalysen darauf hin, dass auch Patienten mit großem Infarktkern von einer endovaskulären Behandlung profitieren (Campbell BCW et al. Lancet Neurol 18:46-55). Darüber hinaus lassen Studien mit den vorselektierten Patienten keine Rückschlüsse auf die Wirkung der Behandlung bei Patienten mit fehlendem Mismatch oder großen Kernen zu. Es wird immer deutlicher, dass auch Patienten mit einem großen Kern oder fehlendem Mismatch von einer endovaskulären Thrombektomiebehandlung profitieren könnten (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Wir gehen davon aus, dass ein verfeinerter Modellierungsansatz und die Integration von Bildgebung und klinischen Parametern zu besseren Prognosefaktoren und zuverlässigeren Ergebnisvorhersagen führen werden.

Computergestützte Prognose des Schlaganfallverlaufs Für die computergestützte Prognose des Schlaganfallverlaufs bei Schlaganfallpatienten wurden Scores basierend auf einigen vorab ausgewählten tabellarischen Merkmalen wie Alter und Geschlecht und einem zugrunde liegenden logistischen Regressionsmodell entwickelt. Obwohl diese Methoden die bewertungsbasierten Methoden leicht übertreffen, mangelt es ihnen an Interpretierbarkeit. Daher gibt es derzeit keine computergestützten Tools zur Ergebnisvorhersage, die im klinischen Alltag eingesetzt werden.

Frühere Vorarbeiten In einem zuvor durchgeführten aktuellen Projekt analysierten wir Bildgebungsmerkmale aus DWI und Perfusionsbilddaten wie TTP, CBF, CBV und TMAX in einer Gruppe von Schlaganfallpatienten mit LVO, die alle am InselSpital Bern mit MT behandelt wurden. Wir haben getestet, ob das allgemein akzeptierte Mismatch-Konzept, das aus routinemäßiger klinischer Software abgeleitet wurde, tatsächlich die Ergebnisvorhersage für einzelne Patienten verbessert. Wir haben gezeigt, dass weder das Kern- noch das Mismatch-Volumen die Vorhersage des Ergebnisses signifikant verbessern, wenn sie zusätzlich zu klinischen Parametern verwendet werden (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Um ein Modell zur Vorhersage des Schlaganfallergebnisses zu implementieren, das für Kliniker vertrauenswürdig ist, haben wir auf Deep Learning (DL) basierende Modelle entwickelt, die nicht nur strukturierte und unstrukturierte Daten integrieren können, sondern auch interpretierbare Parameterschätzungen für klinische Parameter wie Odds Ratios liefern (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Wir haben sie auf Daten von Patienten mit ischämischem Schlaganfall angewendet, die am Universitätsspital Bern (https://arxiv.org/abs/2206.13302) behandelt wurden, und untersucht, ob unsere Modelle mit erfahrenen Neurologen konkurrieren können, indem wir eine verblindete Vorhersage-Challenge durchgeführt haben, an der fünf Neurologen und unser Team teilnahmen Das trainierte DL-Modell wurde mit den gleichen strukturierten klinischen Daten von Schlaganfallpatienten versorgt. In diesem Experiment zeigte unser Modell tendenziell eine bessere Leistung, insbesondere wenn Bilddaten bereitgestellt wurden (Herzog L et al. Schlaganfall. 2023 Jul;54(7):1761-1769).

Dementsprechend zielt die vorliegende STOP-Schlaganfall-Studie darauf ab, die Ergebnisvorhersage früh nach einem Schlaganfall zu verbessern, indem sowohl die Ergebnisschätzung des Klinikers als auch unser trainiertes DL-Modell bewertet werden. Dabei versuchen wir, ein neues Prognosetool zu implementieren, das bei der Unterstützung von Behandlungsentscheidungen und der individuellen Patientenversorgung hilfreich sein kann.

Primäre und sekundäre Endpunkte beim STOP-Schlaganfall:

Der primäre Endpunkt der Studie wird die tatsächliche schlaganfallbedingte Behinderung sein, die anhand des mRS nach 3 Monaten sowie des NIHSS (Schweregrad des Schlaganfalls) nach 24 Stunden und 3 Monaten nach dem akuten ischämischen Schlaganfall (AIS) beurteilt wird. Basisfaktoren, die einen Einfluss auf den primären Endpunkt haben können, sind Alter, Geschlecht, vaskuläre Risikofaktoren, Behandlungszeiten, Unabhängigkeit vor Schlaganfall usw. Sekundäre Endpunkte sind die vorhergesagten mRS-Werte der behandelnden Neurologen auf der Schlaganfallstation auf der einen Seite und die vorhergesagten mRS auf der anderen Seite das DL-Modell andererseits.

Projekt-Design:

Hierbei handelt es sich um ein monozentrisches Projekt, das in der Klinik für Neurologie des USZ durchgeführt wird. Das Studiendesign wird explorativ sein.

Rekrutierungs-, Screening- und Einwilligungsverfahren:

Rekrutierungsstandort ist die Klinik für Neurologie des USZ. Wir planen, eine Single-Center-Studie durchzuführen. Alle Patienten, die zwischen 7 und 17 Uhr mit Verdacht auf AIS an die Stroke Unit des USZ überwiesen werden, werden vom Studienteam gescreent. Diese Patienten werden nach einer fortlaufenden Rekrutierung durch das Studienteam in der täglichen klinischen Praxis rekrutiert. Der Screening-Prozess erfolgt wie im folgenden Abschnitt beschrieben. Patienten mit AIS-Verdacht, die auf der Stroke Unit des USZ eintreffen, werden gescreent, sofern keine bereits dokumentierte Verweigerung der Datennutzung vorliegt (vorher beanstandete GC). Wenn ja, werden diese Patienten nicht für die Teilnahme an der Studie berücksichtigt. Ist dies nicht der Fall, wird ein Konsiliararzt um sein Einverständnis für den Patienten gebeten, um die Akutbehandlung nicht zu verzögern. Der unabhängige Arzt, bei dem es sich um jeden Arzt handeln kann, der nicht zum Studienteam gehört, wird darüber informiert, dass seine Teilnahme freiwillig ist und jederzeit widerrufen werden kann. Die Patienten werden um ihre Einwilligung gebeten, sobald sie im Laufe des Krankenhausaufenthalts oder zumindest bis zur routinemäßigen dreimonatigen Nachuntersuchung einwilligen können. Sollte der Patient bis dahin immer noch nicht einwilligungsfähig sein, werden wir die nächsten Angehörigen des Patienten befragen. Wenn der Patient keine nächsten Angehörigen hat, kein Kontakt zu den nächsten Angehörigen besteht oder der Patient für die Nachsorge verloren geht oder der Patient verstorben ist, werden die Daten verwendet, sofern kein Einspruch gegen die Verwendung der Daten für Forschungszwecke dokumentiert wird. Wenn Patienten und/oder Angehörige nicht in der Lage sind, persönlich zum Routinebesuch zu erscheinen, senden wir ihnen per Post ein kurzes Schreiben mit der Aufforderung zur Studienteilnahme zusammen mit der Einverständniserklärung zu. Im Antragsschreiben erläutern wir das Verfahren der Einwilligungserklärung und bitten die Patienten, entweder die unterschriebene Einwilligungserklärung im Falle einer Genehmigung der Studienteilnahme zurückzusenden oder eine schriftliche Erklärung zur Ablehnung der Studienteilnahme abzugeben. Wir informieren die Patienten im Antragsschreiben darüber, dass wir die erhaltenen anonymisierten Daten verwenden werden, wenn innerhalb von vier Wochen keine Antwort erfolgt, sofern kein vorheriger Einspruch gegen die Verwendung der Daten für Forschungszwecke dokumentiert ist (das Dokument des Antragsschreibens kann sein). finden Sie als separater Anhang). Wenn Patienten die Teilnahme an der Studie ablehnen, werden die gesammelten kodierten Daten nicht für die weitere Datenanalyse verwendet.

Speziell für den Zweck dieser Studie haben wir eine Einverständniserklärung für Patienten, Angehörige und den Konsiliararzt erstellt, die den eingereichten Studienunterlagen beigefügt ist.

Studienablauf:

Die Studie soll unmittelbar nach Genehmigung durch die Ethikkommission beginnen und sich über eine Gesamtprojektdauer von etwa drei Jahren erstrecken. Wir planen einen Rekrutierungszeitraum von etwa ein bis zwei Jahren. Die Projektdauer für jeden Patienten beträgt drei Monate, da wir den primären Ergebnisparameter (mRS) drei Monate nach AIS bewerten. Da es sich bei der Studie um eine Sammlung persönlicher Gesundheitsdaten von Patienten handelt, die mit Verdacht auf AIS an das USZ überwiesen wurden. Diese klinischen und bildgebenden Daten werden anonymisiert und auf einem passwortgeschützten USZ-Server gespeichert. Wir sammeln kein biologisches Patientenmaterial oder Proben (Blut oder Gewebe).

Klinische und bildgebende Variablen:

Wir planen, routinemäßige Labor- und Bildgebungsdaten, routinemäßige klinische Ergebnisse der Schwere des Schlaganfalls und der Funktionsbehinderung sowie andere klinische Routineinformationen zu sammeln. Der behandelnde behandelnde Arzt (staatlich geprüfter Neurologe) auf der Stroke Unit des USZ wird zu den Zeitpunkten N1 und N2 und der behandelnde behandelnde Arzt während des Krankenhausaufenthalts zu N3 gebeten, einen Fragebogen auszufüllen (siehe Anhang am Ende). Manuskript) nur über persönlichen Login auf einer speziell für dieses Projekt entwickelten Website (geplant mit der sicheren Webanwendung REDCap) zugänglich. Die klinischen und bildgebenden Parameter werden vom behandelnden Arzt auf der Stroke Unit bzw. der neurologischen Station des USZ erhoben oder können aus der elektronischen Patientenakte (KISIM) entnommen werden. Wir planen nicht, Daten aus dem Schweizer Schlaganfallregister (SSR) zu extrahieren, da die Daten aus der Akutsituation zu diesem Zeitpunkt hier nicht dokumentiert werden. Die Bildgebungsdaten werden bei N2 anhand der klinisch indizierten ersten Bildgebung des Gehirns ausgewertet.

Darüber hinaus werden wir vom behandelnden Arzt auf der Schlaganfallstation anhand der Anamnese und der klinischen Untersuchung folgende Parameter beurteilen, die wir für die Abschätzung des Ergebnisses als wesentlich erachtet haben: Gebrechlichkeit, Multimorbidität, unkontrollierter Krebs, vorbestehender kognitiver Rückgang, Polypharmazie (≥ 4 Medikamente), institutionelle Unterbringung, schwache oder keine soziale Unterstützung (Familie oder enge Freunde) und ein nicht kategorisierter Platz für bis zu drei weitere Variablen, die zuvor nicht aufgeführt wurden. Diese Parameter werden von den Mitgliedern des Studienteams nach Befragung des behandelnden Arztes oder durch Auswertung der elektronischen Patientenakte kategorisch (Ja/Nein-Option) bewertet. Der behandelnde Arzt beurteilt die Parameter im Rahmen einer klinischen Untersuchung und/oder Befragung des Patienten oder seiner nächsten Angehörigen, sofern dies im Akutfall möglich ist. Eine Liste dieser Parameter ist am Ende dieses Manuskripts beigefügt. Die Webanwendung REDCap wird vom Clinical Trial Center für die Zwecke des Projekts entwickelt. Alle behandelnden behandelnden Ärzte erhalten einen personalisierten Login, um die Fragebögen für die verschiedenen Studienzeitpunkte direkt in REDCap auszufüllen. Wir planen eine Zeitsperre für die Dateneingabe ein, um die Daten zu fixieren und die Eingabe der Daten innerhalb angemessener Zeit sicherzustellen. Zugriff auf die Daten in REDCap haben nur der behandelnde behandelnde Arzt sowie die Mitglieder des Studienteams. Die Anwendung ist zum Zweck der sicheren Speicherung von Studiendaten passwortgeschützt.

Ergebnisvariablen:

NIHSS: Die National Institutes of Health Stroke Scale ist eine neurologische Untersuchung mit 42 Punkten, die zur Quantifizierung der Schwere eines akuten Schlaganfalls verwendet wird. Das NIHSS bewertet den Bewusstseinsgrad, die Augenbewegungen, die Gesichtsfelder, die Gesichtsmuskelfunktion, die Kraft der Extremitäten, die sensorische Funktion, die Koordination, die Sprache, das Sprechen und die Vernachlässigung. Der Score wird als Standardverfahren bei AIS-Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus zu Beginn des Schlaganfalls erhoben und stellt einen der klinischen Parameter dar, anhand derer die Prognose des Ergebnisses getroffen werden muss. Der NIHSS wird auch ein primärer Ergebnisparameter sein (24 Stunden und 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls), der von den Ärzten auf N1-3 vorhergesagt werden muss und prospektiv von den behandelnden Ärzten auf der Schlaganfallstation erfragt wird Durchführung des Scores im Rahmen der Untersuchung bei Aufnahme routinemäßig auf N1, und Befragung durch die behandelnden Neurologen auf der Station auf N3, die Teil der Untersuchung bei Entlassung ist, sowie bei der routinemäßigen 3-Monats-Kontrolle in der Ambulanz von Das USZ ermittelt den Score durch das Studienteam über die Patientenakte oder direkt beim behandelnden Arzt der Ambulanz der Klinik für Neurologie am USZ. Wenn der Patient nicht in der Lage ist, persönlich zur 3-Monats-Kontrolle zu erscheinen, kann sich das Studienteam zur Beurteilung des Ergebnisses an die nächsten Angehörigen, den Hausarzt, den behandelnden Arzt oder die Krankenschwester im Rehabilitationszentrum oder Pflegeheim wenden.

mRS: Die modifizierte Rankin-Skala ist eine weit verbreitete Skala zur Messung des Grades der Behinderung von Menschen, die einen Schlaganfall erlitten haben. Der mRS wird in der klinischen Praxis sowie in Schlaganfallstudien verwendet, um das klinische Ergebnis nach einem Schlaganfall zu beschreiben. Der mRS reicht von 0 bis 6, wobei 0 für einen Patienten ohne Behinderung und 6 für den Tod des Patienten steht. Der Score wird als Standardverfahren bei AIS-Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus bei Schlaganfallbeginn erhoben, einschließlich des Scores vor Schlaganfallbeginn sowie nach drei Monaten als Ergebnisparameter, der von Ärzten der Abteilung für Neurologie bewertet wird. Der Score wird prospektiv auf N1-3 abgefragt, da er auch einen primären Ergebnisparameter darstellt, sowie bei der routinemäßigen 3-Monats-Kontrolle in der Ambulanz des USZ. Das Studienteam beurteilt den Score nach 3 Monaten anhand der Patientenakte oder vom behandelnden Arzt der Ambulanz der Klinik für Neurologie am USZ zu diesem Zeitpunkt. Wenn der Patient nicht in der Lage ist, persönlich zur 3-Monats-Kontrolle zu erscheinen, kann sich das Studienteam zur Beurteilung des Ergebnisses an die nächsten Angehörigen, den Hausarzt, den behandelnden Arzt oder die Krankenschwester im Rehabilitationszentrum oder Pflegeheim wenden.

Bilddaten:

Wir planen, die bei der Aufnahme ins USZ bzw. in die Klinik des Erstaufenthaltes erhobenen Bildgebungsdaten (CT- und MR-Bilder des Gehirns inklusive CT- und MR-Angiographie sowie Perfusionsbilder des Gehirns) im Rahmen der klinisch indizierten Erstaufnahme zu speichern Neuroimaging wurde nach Krankenhauseinweisung mit Verdacht auf einen akuten ischämischen Schlaganfall durchgeführt. Die Bilddaten werden aus dem am USZ verwendeten Bildgebungssoftwaresystem übernommen. Der Anonymisierungsprozess wird gemäß den internen Standards des USZ durchgeführt. Eine passwortgeschützte Stammdatei wird vom Datenverwalter auf USZ-Servern gespeichert, die nach USZ-Richtlinien gesichert sind. Bilder werden in anonymisierter Form in einem projektspezifischen Bereich mit eingeschränktem Zugriff gespeichert. Der Zutritt wird allen Projektmitgliedern entsprechend der Mitarbeiterliste gewährt. Da die Daten strukturiert archiviert und in verschlüsselter Form gespeichert werden, können Bilddaten auf begründete Anfrage auch für andere Forschungsprojekte anderer akademischer Einrichtungen zur Verfügung gestellt werden.

Projektbesuche:

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus findet 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls nur noch ein regulärer klinischer Besuch in unserer Neuroangiologie-Ambulanz mit Beurteilung des NIHSS und mRS statt. Wenn ein Patient verstorben ist oder aufgrund schwerwiegender gesundheitlicher Einschränkungen nicht persönlich erscheinen kann, werden die nächsten Angehörigen oder die verantwortliche Pflegekraft kontaktiert, um den Grad der Behinderung nach einem Schlaganfall zu beurteilen. Im Rahmen der Studie sind keine weiteren klinischen Besuche oder Telefoninterviews geplant.

Modellvorhersagen:

Die im Rahmen dieser Studie gesammelten klinischen Daten und Bilddaten werden so transformiert, dass sie in die DL-Modelle eingespeist werden können. Die DL-Modelle werden bereits trainiert, das heißt, sie haben bereits die Bildgebungsfunktionen erlernt, die für die Ergebnisvorhersage basierend auf Beobachtungsdaten, die nicht Teil dieser Studie sind, relevant sind. In der Veröffentlichung des zuvor durchgeführten Forschungsprojekts, in dem wir bereits die Methode der DL-Modellvorhersage verwendet haben, beschreiben wir ausführlich, wie die klinischen und bildgebenden Daten in das Modell eingegeben werden und wie das Modell dann selbst ausgeführt wird.

Wenn alle Daten für die geplante Zwischenanalyse oder Endanalyse gesammelt sind, werden die Modelle verwendet, um das Ergebnis anhand genau derselben Patienten vorherzusagen, um die Vorhersagen vergleichbar zu machen. Die am Prognoseteil beteiligten behandelnden Ärzte können nach der Datenanalyse und -auswertung Einblick in die Endergebnisse erhalten.