STOP-mrtvice: Predikce výsledku mrtvice v nastavení akutní léčby (STOP-STroke)

Aby se vyhnuli nevratnému poškození mozku při akutní mrtvici, musí neurologové rozhodovat o léčbě pod obrovským časovým tlakem. V současné klinické praxi se neurologové rozhodují pomocí vizuální kontroly mozkových skenů a stanovených klinických parametrů. Navzdory velkému množství dat se statistické modely nebo modely strojového učení dosud nedostaly do klinické praxe jako vodítko pro rozhodování. Je to z velké části proto, že lékaři nedokážou posoudit důvěryhodnost těchto modelů a protože současné modely nezvládají multimodální vstupní data. Vzhledem k tomu, že oblast léčby akutní mrtvice se neustále vyvíjí, existuje naléhavá potřeba zlepšit naše chápání faktorů určujících výsledek a reakci pacienta na mrtvici na léčbu. Jsme přesvědčeni, že projekt poskytne nový pohled na predikci výsledku mrtvice a pomůže integrovat data z algoritmů strojového učení do klinické rutiny.

Neurologova předpověď výsledku iktu Když pacient dorazí na iktovou jednotku, ošetřující tým průběžně integruje informace o tom, jaké mohou být nejlepší terapeutické možnosti nebo riziko komplikací. K předpovědi výsledků pacientů se neurologové spoléhají na strukturovaná tabulková data, jako je věk, pohlaví a krevní tlak, a nestrukturovaná data, jako jsou lékařská obrazová data. Současná předpověď terapeutického úspěchu u pacientů s cévní mozkovou příhodou mimo terapeutické časové okno je často založena na obrazech mozku (Joundi et al. Neurology 97:S68-S78). Difúzní a perfuzní vážené zobrazení (DWI/PWI) se používá k identifikaci jádra infarktu a hypoperfuzní oblasti, což vede k odhadu rizikové tkáně označovanému jako „nesoulad“ (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Velký nesoulad a malé jádro infarktu jsou považovány za náhradní markery úspěchu léčby, a proto klinické studie často takové pacienty předem vybírají (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Nedávné studie však zpochybňují platnost takového předběžného výběru. Například nové, souhrnné analýzy dat ukazují, že pacienti s velkým infarktovým jádrem mají prospěch z endovaskulární léčby také (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Studie s předem vybranými pacienty navíc neumožňují vyvozovat žádné závěry o účinku léčby u pacientů s nedostatkem neshody nebo s velkými jádry. Je stále jasnější, že pacienti s velkým jádrem nebo nedostatkem nesouladu by také mohli mít prospěch z léčby endovaskulární trombektomií (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Očekáváme, že rafinovaný přístup k modelování a integrace zobrazovacích a klinických parametrů přinese lepší prognostické faktory a spolehlivější předpovědi výsledků.

Počítačem podporovaná predikce výsledku mrtvice Pro počítačově podporovanou predikci výsledku u pacientů s mrtvicí byla vytvořena skóre na základě několika předem vybraných tabulkových znaků, jako je věk a pohlaví, a základního modelu logistické regrese. I když tyto metody mírně překonávají metody založené na skóre, postrádají interpretovatelnost. V současné době proto v klinické praxi neexistují žádné nástroje pro predikci výsledků podporované počítačem.

Předchozí přípravné práce V dříve provedeném nedávném projektu jsme analyzovali zobrazovací funkce z DWI a perfuzních zobrazovacích dat, jako jsou TTP, CBF, CBV a TMAX ve skupině pacientů s cévní mozkovou příhodou s LVO, všichni léčeni MT v InselSpital Berne. Testovali jsme, zda obecně přijímaný koncept nesouladu, odvozený z rutinního klinického softwaru, skutečně zlepšuje predikci výsledku pro jednotlivé pacienty. Prokázali jsme, že ani jádro, ani objem nesouladu významně nezlepšily predikci výsledku, když byly použity vedle klinických parametrů (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Abychom implementovali model predikce výsledku mrtvice, který je pro lékaře důvěryhodný, vyvinuli jsme modely založené na hlubokém učení (DL), které dokážou nejen integrovat strukturovaná a nestrukturovaná data, ale také poskytnout interpretovatelné odhady parametrů pro klinické parametry, jako jsou poměry šancí (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Aplikovali jsme je na data od pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou léčených v Univerzitní nemocnici v Bernu (https://arxiv.org/abs/2206.13302) a zkoumali jsme, zda naše modely mohou konkurovat zkušeným neurologům provedením slepé předpovědní výzvy, kde pět neurologů a naši vyškolený DL model byl poskytnut se stejnými strukturovanými klinickými daty pacientů s cévní mozkovou příhodou. V tomto experimentu měl náš model tendenci vykazovat lepší výkon, zvláště když byla poskytnuta obrazová data (Herzog L et al. Mrtvice. červenec 2023;54(7):1761-1769).

V souladu s tím si tato studie STOP-mrtvice klade za cíl zlepšit predikci výsledku časně po cévní mozkové příhodě tím, že hodnotí jak odhad výsledku lékaře, tak náš vyškolený model DL. Snažíme se tak implementovat nový prognostický nástroj, který může být nápomocný při rozhodování o léčbě a individualizované péči o pacienta.

Primární a sekundární koncové body u STOP-mrtvice:

Primárním cílovým parametrem studie bude skutečná invalidita související s cévní mozkovou příhodou hodnocená pomocí mRS po 3 měsících a také NIHSS (závažnost cévní mozkové příhody) po 24 hodinách a 3 měsících po akutní ischemické cévní mozkové příhodě (AIS). Výchozí faktory, které mohou mít vliv na primární cílový bod, jsou věk, pohlaví, vaskulární rizikové faktory, doba léčby, nezávislost před cévní mozkovou příhodou atd. Sekundárními cílovými body jsou předpokládaná skóre mRS ošetřujících neurologů na iktové jednotce na jedné straně a předpokládaná mRS podle model DL na straně druhé.

Návrh projektu:

Jedná se o jednocentrový projekt realizovaný na Neurologické klinice USZ. Návrh studie bude průzkumný.

Postup náboru, prověřování a informovaného souhlasu:

Místem náboru bude Neurologické oddělení USZ. Plánujeme provést jednocentrovou studii. Všichni pacienti odeslaní na iktovou jednotku USZ s podezřením na AIS od 7 do 17 hodin budou vyšetřeni studijním týmem. Tito pacienti budou přijímáni podle po sobě jdoucího probíhajícího náboru prostřednictvím studijního týmu v každodenní klinické praxi. Proces screeningu bude probíhat tak, jak je popsáno v následující části. Pacienti s podezřením na AIS, kteří dorazí na iktovou jednotku USZ, budou vyšetřeni, pokud již nebylo zdokumentováno odmítnutí použití dat (předchozí námitky GC). Pokud ano, tito pacienti nebudou považováni za účast ve studii. Pokud ne, bude o souhlas pacienta požádán nezávislý lékař, aby se neoddalovalo akutní ošetření. Nezávislý lékař, kterým může být kterýkoli lékař, který není součástí studijního týmu, bude informován, že jeho účast je dobrovolná a může být kdykoli odvolána. Pacienti budou požádáni o souhlas, jakmile budou schopni souhlasit v průběhu hospitalizace nebo alespoň do rutinní 3měsíční následné návštěvy. Pokud do té doby pacient stále nemůže souhlasit, požádáme jeho nejbližší příbuzné. Pokud pacient nemá žádného příbuzného, ​​není kontakt s nejbližším příbuzným nebo je pacient ztracen pro sledování nebo pacient zemřel, data budou použita, pokud nebudou doloženy žádné námitky proti použití dat pro výzkum. Pokud se pacienti a/nebo blízcí nemohou dostavit osobně na rutinní návštěvu, zašleme jim krátký dopis s žádostí o účast ve studii spolu s informovaným souhlasem poštou. V rámci žádosti vysvětlíme postup informovaného souhlasu a požádáme pacienty, aby v případě schválení účasti ve studii zaslali zpět podepsaný informovaný souhlas, nebo aby dali písemné prohlášení o odmítnutí účasti ve studii. V žádosti budeme pacienty informovat, že pokud neobdrží odpověď do čtyř týdnů, použijeme získaná deidentifikovaná data, pokud nebudou doloženy žádné předchozí námitky proti použití dat pro výzkum (dokument žádosti může být naleznete jako samostatnou přílohu). Pokud pacienti odmítnou účast ve studii, shromážděná kódovaná data nebudou použita pro další analýzu dat.

Speciálně pro účely této studie jsme vypracovali informovaný souhlas pro pacienty, příbuzné a nezávislého lékaře, který je přiložen mezi předloženými dokumenty studie.

Studijní postupy:

Zahájení studie je plánováno ihned po schválení etickou komisí a bude pokračovat po celkovou dobu trvání projektu přibližně tři roky. Náborové období plánujeme přibližně jeden až dva roky. Délka projektu pro každého pacienta bude tři měsíce, protože hodnotíme primární výstupní parametr (mRS) tři měsíce po AIS. Protože studie spočívá ve sběru osobních zdravotních údajů pacientů odeslaných s podezřením na AIS do USZ. Tato klinická a zobrazovací data budou deidentifikována a uložena na serveru USZ zabezpečeném heslem. Nebudeme odebírat žádný biologický materiál pacienta ani vzorky (krev nebo tkáň).

Klinické a zobrazovací proměnné:

Plánujeme shromažďovat rutinní laboratorní a zobrazovací data, rutinní klinické skóre závažnosti cévní mozkové příhody a funkční invalidity a další klinické rutinní informace. Ošetřující ošetřující lékař (atestovaný neurolog) na iktové jednotce USZ bude v časech N1 a N2 a ošetřující ošetřující lékař v době hospitalizace na N3 požádán o vyplnění dotazníku (viz příloha na konci tohoto rukopis) přístupný pouze prostřednictvím osobního přihlášení na webové stránky vyvinuté speciálně pro tento projekt (plánované se zabezpečenou webovou aplikací REDCap). Klinické a zobrazovací parametry získáte od ošetřujícího lékaře na iktové jednotce nebo neurologickém oddělení USZ nebo je lze extrahovat z elektronické tabulky pacientů (KISIM). Neplánujeme extrahovat data ze Švýcarského registru mrtvice (SSR), protože data z akutního stavu zde v tomto okamžiku nebudou dokumentována. Zobrazovací data budou hodnocena v N2 z klinicky indikovaného prvního zobrazení mozku.

Dále ošetřujícím lékařem na iktové jednotce posoudíme následující parametry na základě anamnézy a klinického vyšetření, které jsme určili jako zásadní pro odhad výsledku: křehkost, multimorbidita, nekontrolovaná rakovina, preexistující kognitivní pokles, polyfarmacie (≥ 4 léky), ústavní bydlení, slabá nebo žádná sociální podpora (rodina nebo blízcí přátelé) a nekategorizovaný slot pro až tři další proměnné, které nebyly dříve uvedeny. Tyto parametry budou kategoricky (možnost ano/ne) posuzovány členy studijního týmu na základě dotazu ošetřujícího ošetřujícího lékaře nebo prostřednictvím posouzení elektronické tabulky pacientů. Ošetřující lékař posoudí parametry při klinickém vyšetření a/nebo výslechu pacienta nebo nejbližšího příbuzenstva, pokud je v akutním stavu k dispozici. Seznam těchto parametrů je přiložen na konci tohoto rukopisu. Webová aplikace REDCap bude pro účely projektu navržena Centrem klinických studií. Všichni ošetřující ošetřující lékaři obdrží personalizované přihlašovací údaje, aby mohli vyplnit dotazníky pro různé časové body studie přímo v REDCap. Plánujeme časový zámek pro zadávání dat, abychom data opravili a zajistili zadávání dat v přiměřené době. Přístup k údajům v REDCap bude mít pouze ošetřující ošetřující lékař a členové studijního týmu. Aplikace je zabezpečena heslem pro účely bezpečného ukládání studijních dat.

Proměnné výsledku:

NIHSS: The National Institutes of Health Stroke Scale je 42bodové neurologické vyšetření používané ke kvantifikaci závažnosti akutní mrtvice. NIHSS hodnotí úroveň vědomí, pohyby očí, zorná pole, funkci obličejových svalů, sílu končetin, smyslové funkce, koordinaci, jazyk, řeč a zanedbávání. Skóre bude shromažďováno jako standardní postup u pacientů s AIS při přijetí do nemocnice na počátku cévní mozkové příhody a bude představovat jeden z klinických parametrů, na základě kterých je třeba provést předpověď výsledku. NIHSS bude také primárním výsledným parametrem (24 hodin a 3 měsíce po propuknutí cévní mozkové příhody), který musí předpovědět lékaři na N1-3 a bude prospektivně požadován od ošetřujících lékařů na iktové jednotce, kteří jsou provádění skóre v rámci vyšetření při příjmu rutinně na N1 a dotazování od ošetřujících neurologů na oddělení na N3, které je součástí vyšetření propuštění, i na běžné 3měsíční kontrole na ambulanci hl. the USZ Studijní tým posoudí skóre přes pacientský diagram nebo přímo od ošetřujícího lékaře ambulance Neurologické kliniky USZ. Pokud se pacient nemůže osobně dostavit na 3měsíční kontrolu, může studijní tým za účelem posouzení skóre kontaktovat nejbližšího příbuzného, ​​praktického lékaře, ošetřujícího lékaře nebo sestru v rehabilitačním centru nebo pečovatelském domě.

mRS: Modifikovaná Rankinova škála je široce používaná škála měření stupně postižení lidí, kteří prodělali mrtvici. mRS se používá v klinické praxi, stejně jako ve studiích iktu, k popisu klinického výsledku po mrtvici. mRS se pohybuje od 0 do 6, přičemž 0 znamená pacient bez jakéhokoli postižení a 6 znamená smrt pacienta. Skóre bude sbíráno jako standardní postup u pacientů s AIS při přijetí do nemocnice při nástupu cévní mozkové příhody včetně skóre před nástupem cévní mozkové příhody a také po třech měsících jako výstupní parametr hodnocený lékaři Neurologické kliniky. Skóre bude prospektivně dotazováno na N1-3, protože také představuje primární výstupní parametr, stejně jako na rutinní 3měsíční kontrole na ambulanci USZ. Studijní tým posoudí skóre za 3 měsíce prostřednictvím pacientského diagramu nebo od ošetřujícího lékaře ambulance Neurologického oddělení USZ v daném časovém bodě. Pokud se pacient nemůže osobně dostavit na 3měsíční kontrolu, může studijní tým za účelem posouzení skóre kontaktovat nejbližšího příbuzného, ​​praktického lékaře, ošetřujícího lékaře nebo sestru v rehabilitačním centru nebo pečovatelském domě.

Obrazová data:

Zobrazovací data (CT a MR snímky mozku včetně CT a MR-angiografie a perfuzní snímky mozku) shromážděná při přijetí do USZ nebo nemocnice prvotní hospitalizace plánujeme ukládat jako součást klinicky indikovaných prvních neurozobrazení provedené po přijetí do nemocnice s podezřením na akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu. Zobrazovací data budou převzata ze zobrazovacího softwarového systému používaného v USZ. Proces deidentifikace bude proveden podle vnitřních standardů USZ. Hlavní soubor chráněný heslem bude uložen správcem dat na serverech USZ, které jsou zabezpečeny podle směrnic USZ. Obrázky budou uloženy v neidentifikované podobě v oblasti specifické pro projekt s omezeným přístupem. Přístup bude udělen všem členům projektu podle seznamu zaměstnanců. Vzhledem k tomu, že data budou archivována strukturovaným způsobem a uložena v kódované podobě, mohou být obrazová data na přiměřenou žádost zpřístupněna pro další výzkumné projekty z jiných akademických institucí.

Návštěvy projektu:

Po propuštění z nemocnice proběhne pouze jedna pravidelná klinická návštěva 3 měsíce po propuknutí cévní mozkové příhody v našem neuroangiologickém ambulatoriu s posouzením NIHSS a mRS. Pokud pacient zemřel nebo se kvůli vážným zdravotním omezením nemůže osobně dostavit, bude kontaktován nejbližší příbuzný nebo odpovědný pečovatel, aby posoudil stupeň invalidity po cévní mozkové příhodě. V rámci studie nebudou plánovány žádné další klinické návštěvy telefonických rozhovorů.

Předpovědi modelu:

Klinická a obrazová data shromážděná v rámci této studie budou transformována tak, aby mohla být vložena do DL modelů. Modely DL již budou trénovány, to znamená, že se již naučily zobrazovací funkce, které jsou relevantní pro predikci výsledku na základě pozorovacích dat, která nejsou součástí této studie. V publikaci již dříve realizovaného výzkumného projektu, ve kterém jsme již použili metodu predikce DL modelu, podrobně popisujeme, jak budou do modelu vkládána klinická a zobrazovací data a jak se pak vlastní model spouští.

Když jsou všechna data shromážděna pro plánovanou průběžnou analýzu nebo konečnou analýzu, modely budou použity k předpovědi výsledku s použitím přesně stejných pacientů, aby byly předpovědi srovnatelné. Ošetřující lékaři zapojení do predikční části mohou mít po analýze a vyhodnocení dat přehled o konečných výsledcích.