STOP-뇌졸중: 급성 치료 환경에서 뇌졸중 결과 예측 (STOP-STroke)

급성 뇌졸중에서 돌이킬 수 없는 뇌 손상을 방지하려면 신경과 전문의는 엄청난 시간 압박 속에서 치료 결정을 내려야 합니다. 현재 임상 실습에서 신경과 전문의는 뇌 스캔의 육안 검사와 확립된 임상 매개변수를 사용하여 결정합니다. 많은 양의 데이터에도 불구하고 통계 또는 기계 학습 모델은 아직 의사 결정을 안내하는 임상 실습에 도달하지 못했습니다. 이는 의사가 이러한 모델의 신뢰성을 평가할 수 없고 현재 모델이 다중 모드 입력 데이터를 처리할 수 없기 때문에 큰 부분을 차지합니다. 급성 뇌졸중 치료 분야는 지속적으로 발전하고 있기 때문에 뇌졸중 환자의 결과와 치료 반응을 결정하는 요인에 대한 이해를 높이는 것이 시급합니다. 우리는 이 프로젝트가 뇌졸중 결과 예측에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 기계 학습 알고리즘의 데이터를 임상 루틴에 통합하는 데 도움이 될 것이라고 확신합니다.

신경과 전문의의 뇌졸중 결과 예측 환자가 뇌졸중 병동에 도착하면 치료팀은 최선의 치료 옵션이나 합병증의 위험이 무엇인지에 대한 정보를 지속적으로 통합합니다. 환자 결과를 예측하기 위해 신경과 전문의는 연령, 성별, 혈압과 같은 구조화된 표 데이터와 의료 이미지 데이터와 같은 구조화되지 않은 데이터에 의존합니다. 치료 기간 외 뇌졸중 환자의 치료 성공에 대한 현재 예측은 종종 뇌 이미지를 기반으로 합니다(Joundi et al. 신경학 97:S68-S78). 확산 및 관류 가중 영상(DWI/PWI)을 사용하여 경색 중심 및 저관류 영역을 식별하고 "불일치"라고 하는 위험에 처한 조직을 추정합니다(Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). 큰 불일치와 작은 경색 중심은 치료 성공의 대리 지표로 간주되며, 이것이 임상 시험에서 종종 그러한 환자를 미리 선택하는 이유입니다(Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). 그러나 최근 연구에서는 그러한 사전 선택의 타당성에 의문을 제기합니다. 예를 들어, 새로운 통합 데이터 분석은 큰 경색 중심부를 가진 환자도 혈관내 치료로부터 이익을 얻는다는 것을 나타냅니다(Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). 더욱이, 미리 선택된 환자를 대상으로 한 연구에서는 불일치가 부족하거나 코어가 큰 환자의 치료 효과에 대한 결론을 도출하는 것이 허용되지 않습니다. 코어가 크거나 불일치가 없는 환자도 혈관내 혈전제거술 치료의 혜택을 받을 수 있다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다(Karamchandani RR et al. J 뇌졸중 Cerebrovasc Dis 31:106548). 우리는 세련된 모델링 접근법과 영상 및 임상 매개변수의 통합을 통해 더 나은 예후 인자와 보다 신뢰할 수 있는 결과 예측을 얻을 수 있을 것으로 기대합니다.

뇌졸중 결과의 컴퓨터 지원 예측 뇌졸중 환자의 컴퓨터 지원 결과 예측을 위해 연령, 성별 등 미리 선택된 몇 가지 표 형식 특성과 기본 로지스틱 회귀 모델을 기반으로 점수를 개발했습니다. 이러한 방법은 점수 기반 방법보다 성능이 약간 우수하지만 해석성이 부족합니다. 따라서 현재 임상 루틴에 사용되는 컴퓨터 지원 결과 예측 도구는 없습니다.

이전 준비 작업 이전에 수행된 최근 프로젝트에서는 LVO 뇌졸중 환자 그룹의 TTP, CBF,CBV 및 TMAX와 같은 DWI 및 관류 영상 데이터의 영상 특징을 약화시켰으며 모두 InselSpital Berne에서 MT로 치료했습니다. 우리는 일상적인 임상 소프트웨어에서 파생된 일반적으로 수용되는 불일치 개념이 실제로 개별 환자에 대한 결과 예측을 향상시키는지 테스트했습니다. 우리는 임상 매개변수와 함께 사용될 때 코어나 불일치 볼륨이 결과 예측을 크게 향상시키지 않음을 입증했습니다(Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). 임상의가 신뢰할 수 있는 뇌졸중 결과 예측 모델을 구현하기 위해 구조화된 데이터와 구조화되지 않은 데이터를 통합할 수 있을 뿐만 아니라 승산비와 같은 임상 매개변수에 대해 해석 가능한 매개변수 추정치를 산출할 수 있는 딥러닝(DL) 기반 모델을 개발했습니다(https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). 우리는 이를 Berne 대학 병원(https://arxiv.org/abs/2206.13302)에서 치료받은 허혈성 뇌졸중 환자의 데이터에 적용하고, 5명의 신경과 전문의와 우리의 훈련된 DL 모델에는 뇌졸중 환자의 동일한 구조화된 임상 데이터가 제공되었습니다. 이 실험에서 우리 모델은 특히 이미지 데이터가 제공되었을 때 더 나은 성능을 보이는 경향이 있었습니다(Herzog L et al. 뇌졸중. 2023년 7월;54(7):1761-1769).

따라서 현재의 STOP-뇌졸중 연구는 임상의의 결과 예측과 훈련된 DL 모델을 모두 평가하여 뇌졸중 후 초기에 결과 예측을 개선하는 것을 목표로 합니다. 따라서 우리는 치료 결정과 개별화된 환자 치료를 지원하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 예측 도구를 구현하려고 노력합니다.

STOP-뇌졸중의 1차 및 2차 종말점:

연구의 1차 평가변수는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 발생 후 24시간 및 3개월 후 NIHSS(뇌졸중 중증도)뿐만 아니라 3개월 후 mRS가 평가한 실제 뇌졸중 관련 장애입니다. 1차 평가변수에 영향을 미칠 수 있는 기준 요인은 연령, 성별, 혈관 위험 요인, 치료 시간, 뇌졸중 전 독립성 등입니다. 2차 평가변수는 뇌졸중 유닛 한쪽에서 치료하는 신경과 전문의의 예측 mRS 점수와 다음을 통한 예측 mRS입니다. 다른 하나는 DL 모델입니다.

프로젝트 디자인:

이것은 USZ의 신경과에서 수행되는 단일 센터 프로젝트입니다. 연구 설계는 탐색적일 것입니다.

모집, 심사 및 사전 동의 절차:

채용 장소는 USZ 신경과입니다. 단일센터 연구를 수행할 계획이다. 오전 7시부터 오후 5시까지 AIS 의심으로 USZ 뇌졸중 병동에 의뢰된 모든 환자는 연구팀의 선별검사를 받게 된다. 이 환자들은 일상적인 임상 실습에서 연구팀을 통해 연속적으로 진행되는 모집에 따라 모집될 것입니다. 심사 과정은 다음 섹션에 설명된 대로 진행됩니다. USZ의 뇌졸중 유닛에 도착하는 AIS가 의심되는 환자는 이미 문서화된 데이터 사용 거부가 없는 경우(사전 반대 GC) 선별검사를 받게 됩니다. 그렇다면, 이 환자들은 연구에 참여하는 것으로 간주되지 않습니다. 그렇지 않은 경우, 급성 치료가 지연되지 않도록 독립적인 의사에게 환자에 대한 동의를 요청합니다. 연구 팀의 일부가 아닌 의사일 수 있는 독립 의사에게는 참여가 자발적이며 언제든지 철회될 수 있다는 정보가 제공됩니다. 환자는 입원 과정에서 동의할 수 있는 즉시 또는 적어도 3개월 간의 정기 후속 방문까지 동의를 요청받게 됩니다. 그때까지 환자가 동의할 수 없는 경우에는 환자의 가장 가까운 친족에게 문의합니다. 환자에게 가장 가까운 친족이 없거나, 가장 가까운 친족과의 접촉이 없거나, 환자가 후속 조치를 받지 못하거나, 환자가 사망한 경우, 연구를 위한 데이터 사용에 대한 이의가 문서화되지 않은 경우 데이터가 사용됩니다. 환자 및/또는 가장 가까운 친척이 정기 방문을 위해 직접 참석할 수 없는 경우, 사전 동의와 함께 연구 참여에 대한 간단한 요청 서신을 우편으로 보내드립니다. 요청서 내에서 사전 동의 절차를 설명하고 환자에게 연구 참여 승인의 경우 서명된 사전 동의서를 보내거나 연구 참여 거부에 대한 서면 진술서를 제공하도록 요청할 것입니다. 우리는 요청서에 환자에게 4주 이내에 응답이 없을 경우, 연구를 위한 데이터 사용에 대한 사전 이의가 문서화되어 있지 않은 경우 획득한 비식별 데이터를 사용할 것임을 알립니다(요청서 문서는 다음과 같습니다). 별도의 첨부파일로 확인 가능) 환자가 연구 참여를 거부하는 경우 수집된 코딩된 데이터는 추가 데이터 분석에 사용되지 않습니다.

우리는 특히 이 연구의 목적을 위해 환자, 가장 가까운 친척 및 독립 의사를 위한 사전 동의서를 개발했으며, 이는 제출된 연구 문서에 첨부되어 있습니다.

연구 절차:

이 연구는 윤리위원회의 승인 후 즉시 시작될 예정이며 전체 프로젝트 기간은 약 3년 동안 계속됩니다. 채용 기간은 약 1~2년 정도로 계획하고 있습니다. AIS 3개월 후 1차 결과 매개변수(mRS)를 평가하므로 각 환자의 프로젝트 기간은 3개월입니다. 이 연구는 AIS 의심 환자의 개인 건강 데이터 모음으로 구성되어 있으므로 USZ에 회부되었습니다. 이러한 임상 및 영상 데이터는 식별되지 않고 비밀번호로 보호되는 USZ 서버에 저장됩니다. 우리는 환자의 생물학적 물질이나 샘플(혈액 또는 조직)을 수집하지 않습니다.

임상 및 영상 변수:

우리는 일상적인 실험실 및 영상 데이터, 뇌졸중 중증도 및 기능 장애에 대한 일상적인 임상 점수, 기타 임상 일상 정보를 수집할 계획입니다. USZ의 뇌졸중 유닛을 담당하는 담당 주치의(공인 신경과 전문의)는 N1 및 N2 시점에, 입원 기간 동안 N3에 입원 기간 동안 담당 주치의에게 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다(본 문서 끝에 첨부된 참조). 원고)는 이 프로젝트를 위해 특별히 개발된 웹사이트(보안 웹 애플리케이션 REDCap으로 계획)에 개인 로그인을 통해서만 액세스할 수 있습니다. 임상 및 영상 매개변수는 USZ의 뇌졸중 병동 또는 신경병동 담당 의사로부터 얻거나 전자 환자 차트(KISIM)에서 추출할 수 있습니다. 급성 설정의 데이터가 해당 시점에 여기에 문서화되지 않으므로 SSR(Swiss Stroke Registry)에서 데이터를 추출할 계획이 없습니다. 영상 데이터는 임상적으로 표시된 첫 번째 뇌 영상의 N2에서 평가됩니다.

또한, 우리는 병력 및 임상 검사를 기반으로 뇌졸중 유닛에서 치료 의사가 결과 평가에 필수적이라고 결정한 다음 매개변수를 평가할 것입니다: 허약함, 복합상병, 조절되지 않는 암, 기존 인지 저하, 다중약국(≥ 4개 약물), 시설 주거, 사회적 지원이 약하거나 전혀 없음(가족 또는 친한 친구) 및 이전에 나열되지 않은 최대 3개의 기타 변수에 대한 분류되지 않은 슬롯. 이러한 매개변수는 담당 주치의에게 질문할 때 또는 전자 환자 차트의 평가를 통해 연구 팀 구성원으로부터 범주별로(예/아니요 옵션) 평가됩니다. 치료 의사는 임상 검사 및/또는 급성 상황에서 가능하다면 환자나 가까운 친척에게 질문할 때 매개변수를 평가할 것입니다. 이러한 매개변수 목록은 이 원고 끝에 첨부되어 있습니다. 웹 애플리케이션 REDCap은 프로젝트 목적을 위해 임상 시험 센터에서 설계됩니다. 모든 치료 주치의는 REDCap에서 직접 다양한 연구 시점에 대한 설문지를 작성하기 위해 개인화된 로그인을 받게 됩니다. 우리는 데이터를 수정하고 합리적인 시간 내에 데이터 입력을 확보하기 위해 데이터 입력에 대한 시간 잠금을 계획합니다. REDCap의 데이터에는 치료 담당 의사와 연구 팀 구성원만 접근할 수 있습니다. 이 응용 프로그램은 연구 데이터를 안전하게 저장하기 위해 비밀번호로 보호됩니다.

결과 변수:

NIHSS: 국립 보건원 뇌졸중 척도(National Institutes of Health Stroke Scale)는 급성 뇌졸중의 중증도를 정량화하는 데 사용되는 42점 신경학적 검사입니다. NIHSS는 의식 수준, 안구 운동, 시야, 안면 근육 기능, 사지 근력, 감각 기능, 협응, 언어, 언어 및 방치 수준을 평가합니다. 점수는 뇌졸중 발병 시 병원에 입원할 때 AIS 환자의 표준 절차로 수집되며 결과 예측이 이루어져야 하는 임상 매개변수 중 하나를 나타냅니다. NIHSS는 또한 N1-3의 의사가 예측해야 하는 1차 결과 매개변수(뇌졸중 발병 후 24시간 및 3개월)가 될 것이며, 뇌졸중 유닛의 치료 의사에게 전향적으로 질문할 것입니다. N1에서는 입원 시 정기적으로 검사의 일부로 점수를 수행하고 N3에서는 퇴원 검사의 일부인 병동의 담당 신경과 전문의에게 질문하고 외래 진료소에서 3개월 동안 정기적으로 관리합니다. USZ 연구팀은 환자 차트를 통해 또는 USZ 신경과 외래 진료소의 담당 의사로부터 직접 점수를 평가할 예정이다. 환자가 3개월 동안 직접 방문할 수 없는 경우, 연구팀은 점수를 평가하기 위해 가장 가까운 친척, 일반의, 재활 센터 또는 요양원의 치료 의사 또는 간호사에게 연락할 수 있습니다.

mRS: Modified Rankin Scale은 뇌졸중을 앓은 사람들의 장애 정도를 측정하는 데 널리 사용되는 척도입니다. mRS는 임상 실습뿐만 아니라 뇌졸중 연구에서도 뇌졸중 후 임상 결과를 설명하는 데 사용됩니다. mRS는 0부터 6까지이며, 0은 장애가 없는 환자이고 6은 환자의 사망을 나타냅니다. 점수는 뇌졸중 발병 전 점수와 신경과 의사가 평가한 결과 매개변수로서 3개월 후 점수를 포함하여 뇌졸중 발병 시 병원에 입원한 AIS 환자의 표준 절차로 수집됩니다. 점수는 USZ 외래환자 진료소의 일상적인 3개월 통제뿐만 아니라 주요 결과 매개변수를 나타내기 때문에 N1-3에서 전향적으로 질문됩니다. 연구팀은 3개월 시점에 환자 차트를 통해 또는 당시 USZ 신경과 외래 진료의를 통해 점수를 평가할 예정이다. 환자가 3개월 동안 직접 방문할 수 없는 경우, 연구팀은 점수를 평가하기 위해 가장 가까운 친척, 일반의, 재활 센터 또는 요양원의 치료 의사 또는 간호사에게 연락할 수 있습니다.

이미징 데이터:

USZ 또는 최초 입원 병원에 입원할 때 수집한 영상 데이터(CT 및 MR 혈관 조영술을 포함한 뇌의 CT 및 MR 영상과 뇌의 관류 영상)를 임상적 적응증의 일환으로 먼저 저장할 계획입니다. 급성 허혈성 뇌졸중이 의심되어 병원에 입원한 후 시행한 신경영상. 이미징 데이터는 USZ에서 사용되는 이미징 소프트웨어 시스템에서 가져옵니다. 비식별화 프로세스는 USZ 내부 표준에 따라 수행됩니다. 비밀번호로 보호된 마스터 파일은 USZ 지침에 따라 보호되는 USZ 서버의 데이터 관리자에 의해 저장됩니다. 이미지는 접근이 제한된 프로젝트 특정 영역에 식별되지 않은 형태로 저장됩니다. 직원 목록에 따라 모든 프로젝트 구성원에게 액세스 권한이 부여됩니다. 데이터는 구조화된 방식으로 보관되고 코드화된 형식으로 저장되므로 다른 학술 기관의 다른 연구 프로젝트에 대한 합당한 요청이 있을 경우 이미징 데이터를 사용할 수 있습니다.

프로젝트 방문:

퇴원 후 뇌졸중 발병 3개월 후 NIHSS 및 mRS 평가를 통해 신경혈관학 외래실에서 단 한 번의 정규 임상 방문이 있을 것입니다. 환자가 사망했거나 심각한 건강 제한으로 인해 직접 방문할 수 없는 경우, 가까운 친족이나 담당 간병인에게 연락하여 뇌졸중 후 장애 정도를 평가합니다. 연구 내에서 계획된 전화 인터뷰의 임상 방문은 더 이상 없을 것입니다.

모델 예측:

이 연구에서 수집된 임상 및 이미지 데이터는 DL 모델에 공급될 수 있도록 변환됩니다. DL 모델은 이미 훈련을 받았을 것입니다. 즉, 이 연구에 포함되지 않은 관찰 데이터를 기반으로 한 결과 예측과 관련된 이미징 기능을 이미 학습했습니다. 이미 DL 모델 예측 방법을 사용한 이전에 수행된 연구 프로젝트의 출판물에서 우리는 임상 및 영상 데이터가 모델에 입력되는 방법과 모델 자체가 실행되는 방법을 자세히 설명합니다.

계획된 중간 분석 또는 최종 분석을 위해 모든 데이터가 수집되면 예측을 비교할 수 있도록 정확히 동일한 환자를 사용하여 결과를 예측하는 데 모델이 사용됩니다. 예측 부분에 참여하는 담당 의사는 데이터 분석 및 평가를 거쳐 최종 결과에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.