STOP-beroerte: Voorspelling van de uitkomst van een beroerte in de acute behandelingssetting (STOP-STroke)

Om onomkeerbare hersenbeschadiging bij een acute beroerte te voorkomen, moeten neurologen behandelbeslissingen nemen onder enorme tijdsdruk. In de huidige klinische praktijk besluiten neurologen gebruik te maken van visuele inspectie van hersenscans en vastgestelde klinische parameters. Ondanks de grote hoeveelheid gegevens hebben statistische of machine learning-modellen de klinische praktijk nog niet bereikt als leidraad voor de besluitvorming. Dit komt voor een groot deel doordat artsen de betrouwbaarheid van deze modellen niet kunnen beoordelen, en omdat de huidige modellen geen multimodale invoergegevens kunnen verwerken. Omdat het gebied van de behandeling van acute beroertes voortdurend evolueert, is er een dringende behoefte aan een beter begrip van de factoren die de uitkomst van patiënten met een beroerte en de respons op de behandeling bepalen. We zijn ervan overtuigd dat het project nieuwe inzichten zal verschaffen in de voorspelling van de uitkomst van een beroerte en zal helpen om gegevens van machine learning-algoritmen te integreren in de klinische routine.

Voorspelling van de neuroloog over de uitkomst van een beroerte Wanneer een patiënt op de stroke unit arriveert, integreert het behandelende team voortdurend informatie over wat de beste therapeutische opties of het risico op complicaties kunnen zijn. Om de uitkomsten van patiënten te voorspellen, vertrouwen neurologen op gestructureerde tabelgegevens, zoals leeftijd, geslacht en bloeddruk, en ongestructureerde gegevens, zoals medische beeldgegevens. De huidige voorspelling van therapeutisch succes bij patiënten met een beroerte buiten het therapeutische tijdsvenster is vaak gebaseerd op hersenbeelden (Joundi et al. Neurologie 97:S68-S78). Diffusie- en perfusiegewogen beeldvorming (DWI/PWI) worden gebruikt om de kern van het infarct en het hypoperfusiegebied te identificeren, wat resulteert in een schatting van het risicoweefsel dat 'mismatch' wordt genoemd (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Een grote mismatch en een kleine infarctkern worden beschouwd als surrogaatmarkers voor het succes van de behandeling. Daarom hebben klinische onderzoeken dergelijke patiënten vaak vooraf geselecteerd (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Recente studies trekken echter de validiteit van een dergelijke voorselectie in twijfel. Nieuwe, samengevoegde gegevensanalyses geven bijvoorbeeld aan dat patiënten met een grote infarctkern ook baat hebben bij endovasculaire behandeling (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Bovendien laten onderzoeken met de vooraf geselecteerde patiënten geen conclusies toe over het effect van de behandeling bij patiënten met een gebrek aan mismatch of grote kernen. Het wordt steeds duidelijker dat patiënten met een grote kern of een gebrek aan mismatch ook baat zouden kunnen hebben bij een endovasculaire trombectomiebehandeling (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). We verwachten dat een verfijnde modelleringsaanpak en de integratie van beeldvorming en klinische parameters betere prognostische factoren en betrouwbaardere uitkomstvoorspellingen zullen opleveren.

Computerondersteunde voorspelling van de uitkomst van een beroerte Voor computerondersteunde voorspelling van de uitkomst bij patiënten met een beroerte werden scores ontwikkeld op basis van een paar vooraf geselecteerde tabellarische kenmerken, zoals leeftijd en geslacht, en een onderliggend logistisch regressiemodel. Hoewel deze methoden iets beter presteren dan de op scores gebaseerde methoden, zijn ze niet interpreteerbaar. Daarom worden er momenteel geen computerondersteunde uitkomstvoorspellingsinstrumenten gebruikt in de klinische routine.

Eerder voorbereidend werk In een eerder uitgevoerd recent project werden beeldkenmerken van DWI en perfusiebeeldvormingsgegevens zoals TTP, CBF, CBV en TMAX geanalyseerd bij een groep patiënten met een beroerte met LVO, allemaal behandeld met MT in het InselSpital Bern. We hebben getest of het algemeen aanvaarde mismatch-concept, afgeleid van routinematige klinische software, inderdaad de uitkomstvoorspelling voor individuele patiënten verbetert. We hebben aangetoond dat noch het kernvolume, noch het mismatch-volume de voorspelling van de uitkomst significant verbeterden bij gebruik naast klinische parameters (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Om een ​​model voor het voorspellen van de uitkomst van een beroerte te implementeren dat betrouwbaar is voor artsen, hebben we op deep learning (DL) gebaseerde modellen ontwikkeld die niet alleen gestructureerde en ongestructureerde gegevens kunnen integreren, maar ook interpreteerbare parameterschattingen kunnen opleveren voor klinische parameters zoals odds ratio's (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). We hebben ze toegepast op gegevens van patiënten met een ischemische beroerte die zijn behandeld in het Universitair Ziekenhuis Bern (https://arxiv.org/abs/2206.13302) en onderzochten of onze modellen kunnen concurreren met ervaren neurologen door een geblindeerde voorspellingsuitdaging uit te voeren, waarbij vijf neurologen en onze getraind DL-model werden voorzien van dezelfde gestructureerde klinische gegevens van patiënten met een beroerte. In dit experiment vertoonde ons model doorgaans betere prestaties, vooral wanneer beeldgegevens werden verstrekt (Herzog L et al. Hartinfarct. 2023 juli; 54(7):1761-1769).

Dienovereenkomstig heeft het huidige STOP-beroerte-onderzoek tot doel de uitkomstvoorspelling vroeg na een beroerte te verbeteren door zowel de uitkomstschatting van de arts als ons getrainde DL-model te beoordelen. Daarbij proberen we een nieuw prognoseinstrument te implementeren, dat nuttig kan zijn bij het ondersteunen van behandelbeslissingen en geïndividualiseerde patiëntenzorg.

Primaire en secundaire eindpunten bij STOP-beroerte:

Het primaire eindpunt van het onderzoek zal de daadwerkelijke beroerte-gerelateerde invaliditeit zijn, beoordeeld door de mRS na 3 maanden, evenals de NIHSS (ernst van de beroerte) na 24 uur en 3 maanden na acute ischemische beroerte (AIS). Basisfactoren die van invloed kunnen zijn op het primaire eindpunt zijn leeftijd, geslacht, vasculaire risicofactoren, behandeltijden, onafhankelijkheid vóór een beroerte enz. Secundaire eindpunten zijn de voorspelde mRS-scores van de behandelende neurologen op de stroke unit enerzijds en de voorspelde mRS door het DL-model aan de andere kant.

Project ontwerp:

Dit is een single-center project dat wordt uitgevoerd op de afdeling Neurologie van de USZ. De onderzoeksopzet zal verkennend zijn.

Wervings-, screening- en geïnformeerde toestemmingsprocedure:

De locatie van werving is de afdeling Neurologie van het USZ. We zijn van plan een onderzoek in één centrum uit te voeren. Alle patiënten die tussen 07.00 uur en 17.00 uur naar de stroke unit van het USZ worden verwezen met een verdenking op AIS, worden door het onderzoeksteam gescreend. Deze patiënten zullen worden gerekruteerd op basis van een opeenvolgende, voortdurende rekrutering via het onderzoeksteam in de dagelijkse klinische praktijk. Het screeningproces vindt plaats zoals beschreven in de volgende sectie. Patiënten met een vermoeden van AIS die op de stroke unit van het USZ arriveren, zullen worden gescreend als er geen reeds gedocumenteerde weigering tot gegevensgebruik is (eerder bezwaar gemaakt door GC). Zo ja, dan worden deze patiënten niet geacht deel te nemen aan het onderzoek. Indien dit niet het geval is, zal een onafhankelijke arts om toestemming voor de patiënt worden gevraagd, zodat de acute behandeling niet wordt vertraagd. De onafhankelijke arts, die elke arts kan zijn die geen deel uitmaakt van het onderzoeksteam, wordt geïnformeerd dat zijn deelname vrijwillig is en op elk moment kan worden ingetrokken. Patiënten zullen om hun toestemming worden gevraagd zodra zij daartoe in staat zijn tijdens de ziekenhuisopname of in ieder geval tot het routinematige vervolgbezoek van drie maanden. Als de patiënt tot die tijd nog steeds geen toestemming kan geven, vragen wij dit aan de nabestaanden van de patiënt. Als de patiënt geen nabestaanden heeft, er geen contact is met de nabestaanden of de patiënt uitvalt voor de follow-up, of de patiënt is overleden, worden gegevens gebruikt als er geen bezwaar tegen gebruik van gegevens voor onderzoek is gedocumenteerd. Als patiënten en/of nabestaanden niet persoonlijk kunnen verschijnen voor het routinebezoek, sturen wij hen per post een korte brief met het verzoek tot deelname aan het onderzoek, samen met de geïnformeerde toestemming. In de verzoekbrief leggen we de procedure voor geïnformeerde toestemming uit en vragen we patiënten om de ondertekende geïnformeerde toestemming terug te sturen in geval van goedkeuring van deelname aan het onderzoek, of om een ​​schriftelijke verklaring af te geven waarin ze hun deelname aan het onderzoek weigeren. Wij zullen patiënten in het verzoekbriefje informeren dat als er binnen vier weken geen antwoord komt, wij de verkregen geanonimiseerde gegevens zullen gebruiken als er geen voorafgaand bezwaar tegen gebruik van gegevens voor onderzoek is gedocumenteerd (het document van het verzoekbriefje kan worden vindt u als aparte bijlage). Als patiënten weigeren deel te nemen aan het onderzoek, worden de verzamelde gecodeerde gegevens niet gebruikt voor verdere gegevensanalyse.

Speciaal voor dit onderzoek hebben wij voor patiënten, nabestaanden en de consulent een geïnformeerde toestemming ontwikkeld, die bij de ingediende onderzoeksdocumenten is gevoegd.

Studieprocedures:

Het is de bedoeling dat het onderzoek onmiddellijk van start gaat na goedkeuring door de ethische commissie en zal worden voortgezet voor een totale projectduur van ongeveer drie jaar. Wij plannen een wervingsperiode van ongeveer één tot twee jaar. De projectduur voor elke patiënt zal drie maanden zijn, aangezien we de primaire uitkomstparameter (mRS) drie maanden na AIS beoordelen. Het onderzoek bestaat namelijk uit het verzamelen van persoonlijke gezondheidsgegevens van patiënten die met een vermoeden van AIS naar het USZ zijn verwezen. Deze klinische en beeldgegevens worden geanonimiseerd en opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde USZ-server. Wij verzamelen geen biologisch patiëntenmateriaal of monsters (bloed of weefsel).

Klinische en beeldvormende variabelen:

We zijn van plan routinematige laboratorium- en beeldgegevens, routinematige klinische scores van de ernst van een beroerte en functionele beperkingen en andere klinische routine-informatie te verzamelen. De behandelend behandelend arts (gecertificeerde neuroloog) op de stroke unit van het USZ wordt op de tijdstippen N1 en N2 en de behandelend behandelend arts tijdens de opnameperiode op N3 gevraagd een vragenlijst in te vullen (zie bijlage aan het einde van dit document). manuscript) alleen toegankelijk via persoonlijke login op een speciaal voor dit project ontwikkelde website (gepland met de beveiligde webapplicatie REDCap). De klinische en beeldvormende parameters worden opgevraagd bij de behandelend arts op de stroke unit of de neurologische afdeling van het USZ of kunnen worden gehaald uit het elektronisch patiëntendossier (KISIM). We zijn niet van plan gegevens uit het Swiss Stroke Registry (SSR) te extraheren, aangezien de gegevens uit de acute situatie hier op dat moment niet zullen worden gedocumenteerd. De beeldgegevens zullen op N2 worden beoordeeld op basis van de klinisch geïndiceerde eerste beeldvorming van de hersenen.

Daarnaast zullen we de volgende parameters door de behandelend arts op de stroke unit beoordelen op basis van de medische geschiedenis en het klinisch onderzoek, waarvan we hebben vastgesteld dat ze essentieel zijn voor de inschatting van de uitkomst: kwetsbaarheid, multimorbiditeit, ongecontroleerde kanker, reeds bestaande cognitieve achteruitgang, polyfarmacie (≥ 4 medicijnen), institutionele huisvesting, zwakke of geen sociale steun (familie of goede vrienden) en een ongecategoriseerd slot voor maximaal drie andere variabelen die niet eerder zijn vermeld. Deze parameters zullen categorisch (ja/nee-optie) worden beoordeeld door de leden van het onderzoeksteam na ondervraging van de behandelend behandelend arts of via beoordeling van het elektronische patiëntendossier. De behandelend arts zal de parameters beoordelen na klinisch onderzoek en/of ondervraging van de patiënt of nabestaanden, indien beschikbaar in de acute setting. Een lijst met deze parameters is aan het einde van dit manuscript bijgevoegd. Voor het project zal de webapplicatie REDCap door het Clinical Trial Center worden ontworpen. Alle behandelend behandelende artsen ontvangen een gepersonaliseerde login om de vragenlijsten voor de verschillende studietijdpunten rechtstreeks in REDCap in te vullen. We plannen een tijdslot voor de gegevensinvoer om de gegevens te herstellen en de invoer van de gegevens binnen een redelijke tijd te beveiligen. Alleen de behandelende arts en de leden van het onderzoeksteam hebben toegang tot de gegevens in REDCap. De applicatie is beveiligd met een wachtwoord voor het veilig opslaan van onderzoeksgegevens.

Uitkomstvariabelen:

NIHSS: De National Institutes of Health Stroke Scale is een neurologisch onderzoek van 42 punten dat wordt gebruikt om de ernst van een acute beroerte te kwantificeren. De NIHSS beoordeelt het bewustzijnsniveau, oogbewegingen, gezichtsvelden, gezichtsspierfunctie, kracht van de ledematen, sensorische functie, coördinatie, taal, spraak en verwaarlozing. De score zal als standaardprocedure worden verzameld bij AIS-patiënten bij opname in het ziekenhuis bij het begin van een beroerte en zal een van de klinische parameters vertegenwoordigen op basis waarvan de uitkomstvoorspelling moet worden gedaan. De NIHSS zal ook een primaire uitkomstparameter zijn (24 uur en 3 maanden na het begin van de beroerte), die moet worden voorspeld door de artsen op N1-3, en die prospectief zal worden gevraagd aan de behandelende artsen op de stroke unit, die het uitvoeren van de score als onderdeel van het onderzoek bij opname routinematig op N1, en opgevraagd bij de behandelende neurologen op de afdeling op N3, wat onderdeel is van het onderzoek bij ontslag, evenals bij de routinematige controle van 3 maanden op de polikliniek van het USZ Het onderzoeksteam beoordeelt de score via het patiëntendossier of rechtstreeks bij de behandelend arts van de polikliniek van de afdeling Neurologie van het USZ. Indien de patiënt niet persoonlijk aanwezig kan zijn bij de 3 maanden controle, kan het onderzoeksteam contact opnemen met de nabestaanden, huisarts, behandelend arts of verpleegkundige in het revalidatiecentrum of verpleeghuis om de score te beoordelen.

mRS: De aangepaste Rankin-schaal is een veelgebruikte schaal voor het meten van de mate van invaliditeit van mensen die een beroerte hebben gehad. De mRS wordt zowel in de klinische praktijk als in onderzoeken naar beroertes gebruikt om de klinische uitkomst na een beroerte te beschrijven. De mRS loopt van 0 tot 6, waarbij 0 een patiënt zonder enige beperking is en 6 duidt op overlijden van de patiënt. De score zal als standaardprocedure worden verzameld bij AIS-patiënten bij opname in het ziekenhuis bij het begin van de beroerte, inclusief de score vóór het begin van de beroerte en na drie maanden als een uitkomstparameter die wordt beoordeeld door artsen van de afdeling Neurologie. De score zal prospectief worden gevraagd op N1-3, omdat deze ook een primaire uitkomstparameter vertegenwoordigt, evenals bij de routinematige controle van drie maanden op de polikliniek van het USZ. Het onderzoeksteam beoordeelt de score na 3 maanden via het patiëntendossier of via de behandelend arts van de polikliniek van de afdeling Neurologie van het USZ op dat moment. Indien de patiënt niet persoonlijk aanwezig kan zijn bij de 3 maanden controle, kan het onderzoeksteam contact opnemen met de nabestaanden, huisarts, behandelend arts of verpleegkundige in het revalidatiecentrum of verpleeghuis om de score te beoordelen.

Beeldgegevens:

We zijn van plan de beeldgegevens (CT- en MR-beelden van de hersenen inclusief CT- en MR-angiografie en perfusiebeelden van de hersenen) die zijn verzameld bij opname in het USZ of het ziekenhuis van de eerste ziekenhuisopname op te slaan als onderdeel van de klinisch geïndiceerde eerste opname. neuroimaging uitgevoerd na opname in het ziekenhuis met verdenking op een acuut herseninfarct. De beeldgegevens worden gehaald uit het beeldsoftwaresysteem dat bij USZ wordt gebruikt. Het de-identificatieproces zal worden uitgevoerd volgens de interne normen van USZ. Een met een wachtwoord beveiligd masterbestand wordt door de databeheerder opgeslagen op USZ-servers, die beveiligd zijn volgens de USZ-richtlijnen. Afbeeldingen worden in een niet-geïdentificeerde vorm opgeslagen in een projectspecifiek gebied met beperkte toegang. Toegang wordt verleend aan alle projectleden volgens de personeelslijst. Omdat gegevens op een gestructureerde manier worden gearchiveerd en in gecodeerde vorm worden opgeslagen, kunnen beeldgegevens op redelijk verzoek beschikbaar worden gesteld voor andere onderzoeksprojecten van andere academische instellingen.

Projectbezoeken:

Na ontslag uit het ziekenhuis zal er slechts één regulier klinisch bezoek plaatsvinden, 3 maanden na het begin van de beroerte, in ons neuroangiologisch ambulatorium met beoordeling van de NIHSS en mRS. Als een patiënt is overleden of niet persoonlijk kan komen vanwege ernstige gezondheidsbeperkingen, wordt contact opgenomen met de verantwoordelijke nabestaanden of zorgverlener om de mate van invaliditeit na de beroerte te beoordelen. Er zullen binnen het onderzoek geen verdere klinische bezoeken of telefonische interviews gepland zijn.

Modelvoorspellingen:

De klinische en beeldgegevens die in dit onderzoek worden verzameld, zullen zodanig worden getransformeerd dat ze in de DL-modellen kunnen worden ingevoerd. De DL-modellen zullen al worden getraind, dat wil zeggen dat ze de beeldvormingskenmerken al hebben geleerd, die relevant zijn voor de uitkomstvoorspelling op basis van observatiegegevens die geen deel uitmaken van dit onderzoek. In de publicatie van het eerder uitgevoerde onderzoeksproject, waarin we de methode van de DL-modelvoorspelling al gebruikten, beschrijven we in detail hoe de klinische en beeldgegevens in het model worden ingevoerd en hoe het model zelf vervolgens wordt uitgevoerd.

Wanneer alle gegevens zijn verzameld voor de geplande tussentijdse analyse of eindanalyse, zullen de modellen worden gebruikt om de uitkomst te voorspellen met behulp van exact dezelfde patiënten om de voorspellingen vergelijkbaar te maken. De behandelende artsen die betrokken zijn bij het voorspellingsgedeelte kunnen na data-analyse en evaluatie inzicht krijgen in de uiteindelijke resultaten.