STOPP-slag: Forutsigelse av slagutfall i innstillingen for akutt behandling (STOP-STroke)

For å unngå irreversibel hjerneskade ved akutt hjerneslag, må nevrologer ta behandlingsbeslutninger under enormt tidspress. I dagens kliniske praksis bestemmer nevrologer å bruke visuell inspeksjon av hjerneskanninger og etablerte kliniske parametere. Til tross for den store mengden data, har statistiske eller maskinlæringsmodeller ennå ikke nådd klinisk praksis for å veilede beslutningstaking. Dette skyldes i stor grad at leger ikke kan vurdere påliteligheten til disse modellene, og fordi dagens modeller ikke kan håndtere multimodale inputdata. Siden feltet for akutte slagbehandlinger er i stadig utvikling, er det et presserende behov for å forbedre vår forståelse av faktorene som bestemmer slagpasientens utfall og respons på behandling. Vi er overbevist om at prosjektet vil gi ny innsikt i prediksjon av slagutfall og bidra til å integrere data fra maskinlæringsalgoritmer i klinisk rutine.

Nevrologs prediksjon av slagutfall Når en pasient ankommer slagenheten, integrerer behandlerteamet kontinuerlig informasjon om hva de beste terapeutiske alternativene eller risikoen for komplikasjoner kan være. For å forutsi pasientutfall, stoler nevrologer på strukturerte tabelldata, som alder, kjønn og blodtrykk, og ustrukturerte data, for eksempel medisinske bildedata. Nåværende prediksjon av terapeutisk suksess hos slagpasienter utenfor det terapeutiske tidsvinduet er ofte basert på hjernebilder (Joundi et al. Neurology 97:S68-S78). Diffusjons- og perfusjonsvektet avbildning (DWI/PWI) brukes til å identifisere infarktkjerne og hypoperfusert region, noe som resulterer i et estimat av vevet som er i fare, referert til som "mismatch" (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Stor mismatch og liten infarktkjerne regnes som surrogatmarkører for behandlingssuksess, og det er grunnen til at kliniske studier ofte har forhåndsvalgt slike pasienter (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Nyere studier stiller imidlertid spørsmål ved gyldigheten av et slikt forhåndsutvalg. For eksempel tyder nye, samlede dataanalyser på at pasienter med stor infarktkjerne også drar nytte av endovaskulær behandling (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Studier med de forhåndsutvalgte pasientene tillater dessuten ikke å trekke noen konklusjoner om effekten av behandling hos pasienter med mangel på mismatch eller store kjerner. Det blir stadig tydeligere at pasienter med en stor kjerne eller mangel på mismatch kan ha nytte av endovaskulær trombektomibehandling også (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Vi forventer at en raffinert modelleringstilnærming og integrasjon av bildediagnostikk og kliniske parametere vil gi bedre prognostiske faktorer og mer pålitelige utfallsprediksjoner.

Datastøttet prediksjon av slagutfall For datastøttet utfallsprediksjon hos slagpasienter ble skårer utviklet basert på noen få forhåndsvalgte tabellfunksjoner, som alder og kjønn, og en underliggende logistisk regresjonsmodell. Selv om disse metodene overgår de poengbaserte metodene litt, mangler de tolkbarhet. Derfor er det for øyeblikket ingen datastøttede resultatprediksjonsverktøy som brukes i klinisk rutine.

Tidligere forberedende arbeid I et tidligere gjennomført nylig prosjekt, har vi analysert bildefunksjoner fra DWI og perfusjonsavbildningsdata som TTP, CBF, CBV og TMAX i en gruppe slagpasienter med LVO, alle behandlet med MT ved InselSpital Berne. Vi testet om det generelt aksepterte mismatch-konseptet, avledet fra rutinemessig klinisk programvare, faktisk forbedrer resultatprediksjonen for individuelle pasienter. Vi demonstrerte at verken kjernen eller mismatchvolumet signifikant forbedret prediksjon av utfall når det ble brukt i tillegg til kliniske parametere (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). For å implementere en slagutfallsprediksjonsmodell som er pålitelig for klinikere, utviklet vi dyplæringsbaserte (DL)-baserte modeller som ikke bare kan integrere strukturerte og ustrukturerte data, men også gi tolkbare parameterestimater for kliniske parametere som oddsforhold (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Vi brukte dem på data fra iskemiske hjerneslagpasienter behandlet ved Universitetssykehuset Berne (https://arxiv.org/abs/2206.13302) og undersøkte om modellene våre kan konkurrere med erfarne nevrologer ved å utføre en blindet prediksjonsutfordring, der fem nevrologer og våre trent DL-modell ble utstyrt med de samme strukturerte kliniske dataene fra slagpasienter. I dette eksperimentet hadde modellen vår en tendens til å vise bedre ytelse, spesielt når bildedata ble levert (Herzog L et al. Slag. 2023 jul;54(7):1761-1769).

Følgelig tar den nåværende STOP-slagstudien som mål å forbedre utfallsprediksjon tidlig etter hjerneslag ved å vurdere både klinikerens utfallsestimat så vel som vår trente DL-modell. Derved prøver vi å implementere et nytt prognoseverktøy, som kan være nyttig for å støtte behandlingsbeslutning og individualisert pasientbehandling.

Primære og sekundære endepunkter i STOP-slag:

Det primære endepunktet for studien vil være den faktiske slagrelaterte funksjonshemmingen vurdert av mRS etter 3 måneder, samt NIHSS (slags alvorlighetsgrad) etter 24 timer og 3 måneder etter akutt iskemisk hjerneslag (AIS). Baseline-faktorer som kan ha innflytelse på det primære endepunktet er alder, kjønn, vaskulære risikofaktorer, behandlingstider, uavhengighet før hjerneslag etc. Sekundære endepunkter er de predikerte mRS-skårene til de behandlende nevrologene på slagenheten den ene siden og predikert mRS pr. DL-modellen på den andre.

Prosjektdesign:

Dette er et enkeltsenterprosjekt utført ved avdelingen for nevrologi ved USZ. Studiedesignet vil være utforskende.

Prosedyre for rekruttering, screening og informert samtykke:

Stedet for rekruttering vil være avdelingen for nevrologi ved USZ. Vi planlegger å utføre en enkeltsenterstudie. Alle pasienter som henvises til slagenheten til USZ med mistanke om AIS fra kl. 07.00 til kl. 17.00 vil bli screenet av studieteamet. Disse pasientene vil bli rekruttert i henhold til en fortløpende løpende rekruttering gjennom studieteamet i daglig klinisk praksis. Screeningsprosessen vil foregå som beskrevet i følgende avsnitt. Pasienter med mistanke om AIS som ankommer slagenheten til USZ vil bli screenet dersom det ikke er avslag på databruk som allerede er dokumentert (på forhånd protestert GC). Hvis ja, vil disse pasientene ikke bli vurdert til å delta i studien. Hvis ikke vil en uavhengig lege bli bedt om samtykke for pasienten for ikke å forsinke den akutte behandlingen. Den uavhengige legen, som kan være enhver lege som ikke er en del av studieteamet, vil bli informert om at deres deltakelse er frivillig og kan trekkes tilbake når som helst. Pasienter vil bli bedt om samtykke så snart de kan samtykke i løpet av sykehusinnleggelsen eller i det minste frem til det rutinemessige 3-måneders oppfølgingsbesøket. Dersom pasienten inntil da fortsatt ikke kan samtykke, vil vi spørre pasientens pårørende. Dersom pasienten ikke har noen pårørende, det ikke er kontakt med pårørende eller pasienten er tapt for oppfølging, eller pasienten er død, vil data benyttes dersom det ikke dokumenteres innsigelse mot bruk av data til forskning. Hvis pasienter og/eller pårørende ikke har mulighet til å møte personlig til det rutinemessige besøket, vil vi sende dem et kort forespørsel om studiedeltakelse sammen med informert samtykke via post. I forespørselsbrevet vil vi forklare prosedyren for informert samtykke og be pasientene enten sende tilbake det signerte informerte samtykket i tilfelle godkjenning av studiedeltakelse eller gi en skriftlig erklæring om nektelse av studiedeltakelse. Vi vil informere pasienter i forespørselsbrevet om at dersom det ikke er svar innen fire uker, vil vi bruke de innhentede avidentifiserte dataene dersom det ikke er dokumentert noen tidligere innvending mot bruk av data til forskning (dokumentet i forespørselsbrevet kan funnet som et eget vedlegg). Hvis pasienter avslår å delta i studien, vil de innsamlede kodede dataene ikke bli brukt til videre dataanalyse.

Vi utviklet et informert samtykke for pasienter, pårørende og den uavhengige legen spesifikt for formålet med denne studien, som er vedlagt blant innsendte studiedokumenter.

Studieprosedyrer:

Studien er planlagt å starte umiddelbart etter godkjenning av den etiske komiteen og vil fortsette i en samlet prosjektvarighet på cirka tre år. Vi planlegger en rekrutteringsperiode på cirka ett til to år. Prosjektvarigheten for hver pasient vil være tre måneder ettersom vi vurderer den primære utfallsparameteren (mRS) tre måneder etter AIS. Ettersom studien består av en innsamling av personlige helsedata fra pasienter henvist med mistanke om AIS til USZ. Disse kliniske data og bildedata vil bli avidentifisert og lagret på en passordsikret USZ-server. Vi vil ikke samle inn biologisk pasientmateriale eller prøver (blod eller vev).

Kliniske og bildediagnostiske variabler:

Vi planlegger å samle rutinemessige laboratorie- og bildedata, rutinemessige kliniske poengsummer for alvorlighetsgrad av hjerneslag og funksjonshemming og annen klinisk rutineinformasjon. Behandlende behandlende lege (styresertifisert nevrolog) på slagenheten ved USZ vil bli bedt på tidspunktene N1 og N2 og behandlende behandlende lege under innleggelsesperioden på N3 om å fylle ut et spørreskjema (se vedlagt på slutten av dette manuskript) kun tilgjengelig via personlig pålogging til et spesielt utviklet nettsted for dette prosjektet (planlagt med den sikre nettapplikasjonen REDCap). De kliniske og bildediagnostiske parametrene vil bli innhentet fra den behandlende legen på slagenheten eller nevrologisk avdeling i USZ eller kan trekkes ut fra det elektroniske pasientskjemaet (KISIM). Vi planlegger ikke å trekke ut data fra Swiss Stroke Registry (SSR) da data fra akuttinnstillingen ikke vil bli dokumentert her på det tidspunktet. Bildedataene vil bli vurdert ved N2 fra den klinisk indiserte første hjerneavbildningen.

I tillegg vil vi vurdere følgende parametere av den behandlende legen på slagenheten basert på sykehistorien og den kliniske undersøkelsen, som vi fant ut som avgjørende for estimering av utfallet: skrøpelighet, multimorbiditet, ukontrollert kreft, eksisterende kognitiv svikt, polyfarmasi (≥ 4 medisiner), institusjonsboliger, svak eller ingen sosial støtte (familie eller nære venner) og en ukategorisert plass for opptil tre andre variabler som ikke tidligere er oppført. Disse parametrene vil bli vurdert kategorisk (ja/nei-alternativet) fra studieteamets medlemmer ved avhør av den behandlende behandlende legen eller via vurdering av det elektroniske pasientskjemaet. Den behandlende legen vil vurdere parametrene ved klinisk undersøkelse og/eller avhør av pasienten eller pårørende, hvis tilgjengelig i den akutte setting. En liste over disse parameterne er vedlagt på slutten av dette manuskriptet. Nettapplikasjonen REDCap vil bli designet av Clinical Trial Center for prosjektets formål. Alle behandlende behandlende leger vil motta en personlig pålogging for å fylle ut spørreskjemaene for de ulike studietidspunktene direkte i REDCap. Vi planlegger en tidslås for dataregistreringen for å fikse dataene og sikre inndataene innen rimelig tid. Tilgang til dataene i REDCap vil kun ha den behandlende behandlende legen så vel som studieteamets medlemmer. Applikasjonen er passordsikret for formålet sikker lagring av studiedata.

Utfallsvariabler:

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale er en 42-punkts nevrologisk undersøkelse som brukes til å kvantifisere alvorlighetsgraden av et akutt hjerneslag. NIHSS vurderer nivået av bevissthet, øyebevegelser, synsfelt, ansiktsmuskelfunksjon, ekstremitetsstyrke, sensorisk funksjon, koordinasjon, språk, tale og omsorgssvikt. Poengsummen vil bli samlet inn som en standardprosedyre hos AIS-pasienter ved innleggelse på sykehus ved utbruddet av hjerneslag og vil representere en av de kliniske parameterne som utfallsprediksjonen må gjøres på. NIHSS vil også være en primær utfallsparameter (ved 24 timer og 3 måneder etter slagdebut), som må forutsies av legene på N1-3, og vil bli spurt prospektivt fra behandlende lege på slagenheten, som er utføre skåren som en del av undersøkelsen ved innleggelse rutinemessig på N1, og spurt fra behandlende nevrologer på avdelingen på N3, som er en del av undersøkelsen av utskrivning, samt ved rutinemessig 3-månederskontroll ved poliklinikken av USZ Studieteamet vil vurdere poengsummen via pasientdiagrammet eller direkte fra behandlende lege ved poliklinikken ved nevrologisk avdeling ved USZ. Dersom pasienten ikke har mulighet til å møte personlig ved 3-månederskontrollen, kan studieteamet kontakte nærmeste pårørende, allmennlege, behandlende lege eller sykepleier i rehabiliteringssenteret eller sykehjemmet for å vurdere skåren.

mRS: Den modifiserte Rankin-skalaen er en mye brukt skala for å måle graden av funksjonshemming hos personer som har fått hjerneslag. mRS brukes i klinisk praksis, så vel som i hjerneslagstudier for å beskrive det kliniske resultatet etter hjerneslag. mRS går fra 0 til 6, hvor 0 er en pasient uten funksjonshemming og 6 indikerer at pasienten dør. Poengsummen vil bli samlet inn som en standard prosedyre hos AIS-pasienter ved innleggelse til sykehus ved utbruddet av hjerneslag, inkludert poengsum før slagdebut samt etter tre måneder som en utfallsparameter vurdert av leger ved nevrologisk avdeling. Poengsummen vil bli spurt prospektivt på N1-3 da den også representerer en primær utfallsparameter så vel som ved den rutinemessige 3-månederskontrollen ved poliklinikken til USZ. Studieteamet vil vurdere poengsummen etter 3 måneder via pasientdiagrammet eller fra den behandlende legen på poliklinikken ved avdelingen for nevrologi ved USZ på det tidspunktet. Dersom pasienten ikke har mulighet til å møte personlig ved 3-månederskontrollen, kan studieteamet kontakte nærmeste pårørende, allmennlege, behandlende lege eller sykepleier i rehabiliteringssenteret eller sykehjemmet for å vurdere skåren.

Bildedata:

Vi planlegger å lagre bildedataene (CT- og MR-bilder av hjernen inkludert CT- og MR-angiografi samt perfusjonsbilder av hjernen) samlet inn ved innleggelse til USZ eller sykehuset for den første sykehusinnleggelsen som en del av det første klinisk indikerte nevroavbildning utført etter innleggelse på sykehus med mistanke om akutt iskemisk hjerneslag. Bildedataene vil bli hentet fra bildebehandlingsprogramvaresystemet som brukes ved USZ. Avidentifikasjonsprosessen vil bli utført i henhold til USZ interne standarder. En passordbeskyttet hovedfil vil bli lagret av databehandleren på USZ-servere, som er sikret i henhold til USZ-retningslinjene. Bilder vil bli lagret i en avidentifisert form i et prosjektspesifikt område med begrenset tilgang. Tilgang vil bli gitt til alle prosjektmedlemmer i henhold til personallisten. Ettersom data vil bli arkivert på en strukturert måte og lagret i kodet form, kan bildedata gjøres tilgjengelig på rimelig forespørsel for andre forskningsprosjekter fra andre akademiske institusjoner.

Prosjektbesøk:

Etter utskrivning fra sykehus vil det kun være ett vanlig klinisk besøk 3 måneder etter slagdebut i vårt neuroangiologiske ambulatorium med vurdering av NIHSS og mRS. Dersom en pasient er død eller ikke kan komme personlig på grunn av alvorlige helsemessige begrensninger, vil nærmeste pårørende eller ansvarlig omsorgsperson bli kontaktet for å vurdere graden av invaliditet etter hjerneslag. Det vil ikke være planlagt ytterligere kliniske besøk av telefonintervjuer i studien.

Modellspådommer:

De kliniske dataene og bildedataene som samles inn i denne studien vil bli transformert slik at de kan mates inn i DL-modellene. DL-modellene vil allerede være trent, det vil si at de allerede har lært bildefunksjonene, som er relevante for resultatprediksjon basert på observasjonsdata som ikke er en del av denne studien. I publikasjonen av det tidligere utførte forskningsprosjektet, hvor vi allerede brukte metoden til DL-modellprediksjonen, beskriver vi i detalj hvordan kliniske data og bildedata vil legges inn i modellen og hvordan selve modellen deretter kjøres.

Når all data er samlet inn for den planlagte interimanalysen eller den endelige analysen, vil modellene bli brukt til å forutsi utfallet ved å bruke nøyaktig samme pasienter for å gjøre spådommene sammenlignbare. De behandlende legene som er involvert i prediksjonsdelen kan ha innsikt i de endelige resultatene etter dataanalyse og evaluering.