STOP-ictus: previsione dell'esito dell'ictus nel contesto del trattamento acuto (STOP-STroke)

Per evitare danni cerebrali irreversibili nell’ictus acuto, i neurologi devono prendere decisioni terapeutiche in tempi estremamente ristretti. Nella pratica clinica attuale, i neurologi decidono di utilizzare l'ispezione visiva delle scansioni cerebrali e dei parametri clinici stabiliti. Nonostante la grande quantità di dati, i modelli statistici o di apprendimento automatico non hanno ancora raggiunto la pratica clinica per guidare il processo decisionale. Ciò è dovuto in gran parte al fatto che i medici non sono in grado di valutare l’affidabilità di questi modelli e perché i modelli attuali non sono in grado di gestire dati di input multimodali. Poiché il campo dei trattamenti per l’ictus acuto è in continua evoluzione, c’è un urgente bisogno di migliorare la nostra comprensione dei fattori che determinano l’esito dei pazienti colpiti da ictus e la risposta al trattamento. Siamo convinti che il progetto fornirà nuove informazioni sulla previsione degli esiti dell’ictus e aiuterà a integrare i dati degli algoritmi di apprendimento automatico nella routine clinica.

Previsione dell'esito dell'ictus da parte del neurologo Quando un paziente arriva all'unità ictus, il team curante integra continuamente le informazioni su quali possano essere le migliori opzioni terapeutiche o il rischio di complicanze. Per prevedere gli esiti dei pazienti, i neurologi si affidano a dati tabulari strutturati, come età, sesso e pressione sanguigna, e a dati non strutturati, come i dati di immagini mediche. L’attuale previsione del successo terapeutico nei pazienti con ictus al di fuori della finestra temporale terapeutica è spesso basata su immagini cerebrali (Joundi et al. Neurologia 97:S68-S78). L'imaging pesato in diffusione e perfusione (DWI/PWI) viene utilizzato per identificare il nucleo infartuale e la regione ipoperfusa, determinando una stima del tessuto a rischio denominata "mismatch" (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Un ampio disadattamento e un piccolo nucleo infartuale sono considerati marcatori surrogati del successo del trattamento, motivo per cui gli studi clinici hanno spesso preselezionato tali pazienti (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Tuttavia, studi recenti mettono in dubbio la validità di tale preselezione. Ad esempio, nuove analisi di dati aggregati indicano che i pazienti con un ampio nucleo infartuale traggono beneficio anche dal trattamento endovascolare (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Inoltre, gli studi con pazienti preselezionati non consentono di trarre alcuna conclusione sull'effetto del trattamento nei pazienti con mancanza di disadattamento o nuclei di grandi dimensioni. Diventa sempre più chiaro che anche i pazienti con un core di grandi dimensioni o con mancanza di disadattamento potrebbero beneficiare del trattamento di trombectomia endovascolare (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Ci aspettiamo che un approccio di modellizzazione raffinato e l’integrazione di imaging e parametri clinici produrranno fattori prognostici migliori e previsioni di risultati più affidabili.

Previsione assistita dal computer dell'esito dell'ictus Per la previsione dell'esito assistita dal computer nei pazienti con ictus, i punteggi sono stati sviluppati sulla base di alcune caratteristiche tabulari preselezionate, come età e sesso, e un modello di regressione logistica sottostante. Sebbene questi metodi superino leggermente le prestazioni dei metodi basati sul punteggio, mancano di interpretabilità. Pertanto, attualmente non esistono strumenti di previsione dei risultati assistiti da computer utilizzati nella routine clinica.

Precedente lavoro preparatorio In un progetto recente condotto in precedenza, abbiamo analizzato le caratteristiche di imaging da DWI e dati di imaging di perfusione come TTP, CBF, CBV e TMAX in un gruppo di pazienti con ictus con LVO, tutti trattati con MT presso l'InselSpital di Berna. Abbiamo testato se il concetto di disadattamento generalmente accettato, derivato dal software clinico di routine, migliora effettivamente la previsione dei risultati per i singoli pazienti. Abbiamo dimostrato che né il volume core né quello del disadattamento migliorano significativamente la previsione del risultato quando utilizzati in aggiunta ai parametri clinici (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Per implementare un modello di previsione degli esiti dell'ictus affidabile per i medici, abbiamo sviluppato modelli basati sul deep learning (DL) che possono non solo integrare dati strutturati e non strutturati, ma anche fornire stime di parametri interpretabili per parametri clinici come gli odds ratio (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Li abbiamo applicati ai dati di pazienti con ictus ischemico trattati presso l'Ospedale universitario di Berna (https://arxiv.org/abs/2206.13302) e abbiamo studiato se i nostri modelli possono competere con neurologi esperti eseguendo una sfida di previsione in cieco, in cui cinque neurologi e il nostro al modello DL addestrato sono stati forniti gli stessi dati clinici strutturati dei pazienti con ictus. In questo esperimento, il nostro modello tendeva a mostrare prestazioni migliori, in particolare quando venivano forniti dati immagine (Herzog L et al. Colpo. 2023 luglio;54(7):1761-1769).

Di conseguenza, il presente studio STOP-ictus mira a migliorare la previsione dell'esito subito dopo l'ictus valutando sia la stima dell'esito del medico sia il nostro modello DL addestrato. In tal modo, cerchiamo di implementare un nuovo strumento di prognosi, che può essere utile nel supportare la decisione terapeutica e la cura individualizzata del paziente.

Endpoint primari e secondari nella corsa STOP:

L'endpoint primario dello studio sarà l'effettiva disabilità correlata all'ictus valutata mediante la mRS a 3 mesi, nonché la NIHSS (gravità dell'ictus) dopo 24 ore e 3 mesi dopo l'ictus ischemico acuto (AIS). I fattori di base che possono influenzare l'endpoint primario sono l'età, il sesso, i fattori di rischio vascolare, i tempi di trattamento, l'indipendenza prima dell'ictus, ecc. Gli endpoint secondari sono i punteggi mRS previsti dei neurologi curanti dell'unità ictus da un lato e l'mRS previsto dall'altro. il modello DL dall'altro.

Design del progetto:

Si tratta di un progetto monocentrico condotto presso il Dipartimento di Neurologia dell'USZ. Il disegno dello studio sarà esplorativo.

Procedura di reclutamento, screening e consenso informato:

Il luogo del reclutamento sarà il Dipartimento di Neurologia dell'USZ. Abbiamo in programma di eseguire uno studio in un unico centro. Tutti i pazienti indirizzati all'unità ictus dell'USZ con sospetto di AIS dalle 7:00 alle 17:00 saranno sottoposti a screening dal team di studio. Questi pazienti verranno reclutati secondo un reclutamento consecutivo in corso attraverso il team di studio nella pratica clinica quotidiana. Il processo di screening si svolgerà come descritto nella sezione seguente. I pazienti con sospetto di AIS che giungono presso la Stroke Unit dell'USZ verranno sottoposti a screening qualora non vi sia un rifiuto all'utilizzo dei dati già documentato (previo reclamo GC). In caso affermativo, questi pazienti non saranno presi in considerazione per partecipare allo studio. In caso contrario, verrà chiesto a un medico indipendente di dare il consenso al paziente per non ritardare il trattamento acuto. Il medico indipendente, che può essere qualsiasi medico non facente parte del gruppo di studio, sarà informato che la sua partecipazione è volontaria e può essere ritirata in qualsiasi momento. Ai pazienti verrà chiesto il consenso non appena saranno in grado di dare il proprio consenso nel corso del ricovero o almeno fino alla visita di follow-up di routine a 3 mesi. Se fino ad allora il paziente non è ancora in grado di acconsentire, chiederemo ai suoi parenti più prossimi. Se il paziente non ha parenti prossimi, non ci sono contatti con i parenti prossimi o il paziente è perso al follow-up, o il paziente è deceduto, i dati verranno utilizzati se non è documentata alcuna obiezione contro l'uso dei dati per la ricerca. Se i pazienti e/o i parenti prossimi non possono presentarsi di persona alla visita di routine, invieremo loro una breve lettera di richiesta di partecipazione allo studio insieme al consenso informato via mail. All'interno della lettera di richiesta, spiegheremo la procedura di consenso informato e chiederemo ai pazienti di restituire il consenso informato firmato in caso di approvazione della partecipazione allo studio o di fornire una dichiarazione scritta di rifiuto della partecipazione allo studio. Informeremo i pazienti nella lettera di richiesta che, se non ci sarà risposta entro quattro settimane, utilizzeremo i dati anonimizzati ottenuti se non è documentata alcuna obiezione preventiva contro l'uso dei dati per la ricerca (il documento della lettera di richiesta può essere trovato come allegato separato). Se i pazienti rifiutano di prendere parte allo studio, i dati codificati raccolti non verranno utilizzati per ulteriori analisi dei dati.

Abbiamo sviluppato un consenso informato per i pazienti, i parenti prossimi e il medico indipendente appositamente per lo scopo di questo studio, che è allegato tra i documenti dello studio presentati.

Procedure di studio:

Si prevede che lo studio inizi immediatamente dopo l'approvazione da parte del comitato etico e proseguirà per una durata complessiva del progetto di circa tre anni. Pianifichiamo un periodo di reclutamento di circa uno o due anni. La durata del progetto per ciascun paziente sarà di tre mesi poiché valutiamo il parametro di risultato primario (mRS) tre mesi dopo l'AIS. Poiché lo studio consiste in una raccolta di dati sanitari personali di pazienti deferiti con sospetto di AIS all'USZ. Questi dati clinici e di imaging verranno deidentificati e archiviati su un server USZ protetto da password. Non raccoglieremo materiale o campioni biologici dei pazienti (sangue o tessuti).

Variabili cliniche e di imaging:

Abbiamo in programma di raccogliere dati di laboratorio e di imaging di routine, punteggi clinici di routine sulla gravità dell'ictus e sulla disabilità funzionale e altre informazioni cliniche di routine. Al medico curante curante (neurologo certificato) dell'unità ictus dell'USZ verrà chiesto nei punti temporali N1 e N2 e al medico curante curante durante il periodo di ricovero in N3 di completare un questionario (vedi allegato alla fine di questo manoscritto) accessibile solo tramite login personale a un sito web sviluppato appositamente per questo progetto (pianificato con l'applicazione web sicura REDCap). I parametri clinici e di imaging verranno ottenuti dal medico curante dell'unità ictus o del reparto neurologico dell'USZ o potranno essere estratti dalla cartella clinica elettronica (KISIM). Non prevediamo di estrarre dati dallo Swiss Stroke Registry (SSR) poiché i dati relativi al contesto acuto non saranno documentati qui in quel momento. I dati di imaging verranno valutati a N2 dalla prima imaging cerebrale clinicamente indicata.

Inoltre, valuteremo i seguenti parametri da parte del medico curante della Stroke Unit sulla base dell'anamnesi e dell'esame clinico, che abbiamo stabilito essere essenziali per la stima dell'esito: fragilità, multimorbilità, cancro incontrollato, declino cognitivo preesistente, politerapia (≥ 4 farmaci), alloggio in istituti, supporto sociale debole o assente (famiglia o amici intimi) e uno spazio non categorizzato per un massimo di altre tre variabili non elencate in precedenza. Questi parametri saranno valutati categoricamente (opzione sì/no) dai membri del team di studio dopo aver interrogato il medico curante o tramite valutazione della cartella clinica elettronica del paziente. Il medico curante valuterà i parametri durante l'esame clinico e/o interrogando il paziente o i parenti prossimi, se disponibili in ambito acuto. Un elenco di questi parametri è allegato alla fine di questo manoscritto. L'applicazione web REDCap sarà progettata dal Clinical Trial Center per lo scopo del progetto. Tutti i medici curanti riceveranno un login personalizzato per completare i questionari per i diversi punti temporali dello studio direttamente in REDCap. Pianifichiamo un blocco temporale per l'immissione dei dati per correggere i dati e garantire l'immissione dei dati entro un tempo ragionevole. L'accesso ai dati in REDCap avrà solo il medico curante e i membri del team di studio. L'applicazione è protetta da password per l'archiviazione sicura dei dati di studio.

Variabili di risultato:

NIHSS: La National Institutes of Health Stroke Scale è un esame neurologico a 42 punti utilizzato per quantificare la gravità di un ictus acuto. Il NIHSS valuta il livello di coscienza, i movimenti oculari, i campi visivi, la funzione dei muscoli facciali, la forza delle estremità, la funzione sensoriale, la coordinazione, il linguaggio, la parola e l'abbandono. Il punteggio verrà raccolto come procedura standard nei pazienti AIS al momento del ricovero in ospedale all'esordio dell'ictus e rappresenterà uno dei parametri clinici su cui dovrà essere effettuata la previsione dell'esito. Il NIHSS sarà anche un parametro di esito primario (a 24 ore e 3 mesi dopo l'insorgenza dell'ictus), che deve essere previsto dai medici su N1-3, e sarà chiesto in modo prospettico ai medici curanti della Stroke Unit, che sono eseguendo il punteggio come parte dell'esame di ricovero di routine su N1, e chiesto ai neurologi curanti del reparto su N3, che fa parte dell'esame di dimissione, nonché al controllo di routine di 3 mesi presso l'ambulatorio di USZ Il team di studio valuterà il punteggio tramite la cartella clinica o direttamente dal medico curante dell'ambulatorio del reparto di Neurologia dell'USZ. Se il paziente non è in grado di presentarsi di persona al controllo a 3 mesi, il team di studio può contattare i parenti prossimi, il medico di base, il medico curante o l'infermiere del centro di riabilitazione o della casa di cura per valutare il punteggio.

mRS: la scala Rankin modificata è una scala ampiamente utilizzata per misurare il grado di disabilità delle persone che hanno subito un ictus. La mRS viene utilizzata nella pratica clinica, così come negli studi sull'ictus per descrivere l'esito clinico dopo l'ictus. L'mRS va da 0 a 6, dove 0 indica un paziente senza disabilità e 6 indica la morte del paziente. Il punteggio verrà raccolto come procedura standard nei pazienti AIS al momento del ricovero in ospedale all'esordio dell'ictus, incluso il punteggio prima dell'insorgenza dell'ictus e dopo tre mesi come parametro di esito valutato dai medici del Dipartimento di Neurologia. Il punteggio verrà chiesto in modo prospettico su N1-3 in quanto rappresenta anche un parametro di esito primario nonché al controllo di routine a 3 mesi presso l'ambulatorio dell'USZ. Il team di studio valuterà il punteggio a 3 mesi tramite la cartella clinica del paziente o dal medico curante dell'ambulatorio del dipartimento di Neurologia dell'USZ in quel momento. Se il paziente non è in grado di presentarsi di persona al controllo a 3 mesi, il team di studio può contattare i parenti prossimi, il medico di base, il medico curante o l'infermiere del centro di riabilitazione o della casa di cura per valutare il punteggio.

Dati di immagine:

Prevediamo di archiviare i dati di imaging (immagini TC e RM del cervello, inclusa angiografia TC e RM, nonché immagini di perfusione del cervello) raccolti al momento del ricovero all'USZ o nell'ospedale del primo ricovero come parte del primo trattamento clinicamente indicato neuroimaging eseguito dopo il ricovero in ospedale con sospetto di ictus ischemico acuto. I dati di imaging verranno presi dal sistema software di imaging utilizzato presso USZ. Il processo di deidentificazione verrà eseguito secondo gli standard interni dell'USZ. Un file principale protetto da password verrà archiviato dal gestore dei dati sui server USZ, che sono protetti secondo le linee guida USZ. Le immagini verranno archiviate in forma anonima in un'area specifica del progetto con accesso limitato. L'accesso sarà concesso a tutti i membri del progetto secondo l'elenco del personale. Poiché i dati verranno archiviati in modo strutturato e archiviati in forma codificata, i dati di imaging potranno essere resi disponibili su richiesta ragionevole per altri progetti di ricerca di altre istituzioni accademiche.

Visite al progetto:

Dopo la dimissione dall'ospedale ci sarà solo una visita clinica regolare 3 mesi dopo l'insorgenza dell'ictus nel nostro ambulatorio di neuroangiologia con valutazione del NIHSS e della mRS. Se un paziente è deceduto o non può venire di persona a causa di gravi restrizioni sanitarie, il parente più prossimo o l'assistente sanitario responsabile verrà contattato per valutare il grado di disabilità post-ictus. Non saranno previste ulteriori visite cliniche o interviste telefoniche all'interno dello studio.

Previsioni del modello:

I dati clinici e di immagine raccolti nell'ambito di questo studio verranno trasformati in modo tale da poter essere inseriti nei modelli DL. I modelli DL saranno già addestrati, ovvero avranno già appreso le funzionalità di imaging, che sono rilevanti per la previsione dei risultati sulla base di dati osservativi che non fanno parte di questo studio. Nella pubblicazione del progetto di ricerca precedentemente condotto, in cui abbiamo già utilizzato il metodo di previsione del modello DL, descriviamo in dettaglio come i dati clinici e di imaging verranno inseriti nel modello e come verrà poi eseguito il modello stesso.

Una volta raccolti tutti i dati per l'analisi intermedia pianificata o l'analisi finale, i modelli verranno utilizzati per prevedere il risultato utilizzando esattamente gli stessi pazienti per rendere le previsioni comparabili. I medici curanti coinvolti nella parte di previsione possono avere informazioni sui risultati finali dopo l'analisi e la valutazione dei dati.