STOP-slagtilfælde: Forudsigelse af slagtilfældeudfald i indstillingen for akut behandling (STOP-STroke)

For at undgå irreversibel hjerneskade ved akut slagtilfælde skal neurologer træffe behandlingsbeslutninger under et enormt tidspres. I den nuværende kliniske praksis beslutter neurologer ved hjælp af visuel inspektion af hjernescanninger og etablerede kliniske parametre. På trods af den store mængde data har statistiske eller maskinlæringsmodeller endnu ikke nået klinisk praksis til at vejlede beslutningstagning. Det skyldes i høj grad, at læger ikke kan vurdere pålideligheden af ​​disse modeller, og fordi de nuværende modeller ikke kan håndtere multimodale inputdata. Da området for akutte apopleksibehandlinger konstant udvikler sig, er der et presserende behov for at forbedre vores forståelse af de faktorer, der bestemmer apopleksipatientens udfald og respons på behandlingen. Vi er overbeviste om, at projektet vil give ny indsigt i forudsigelse af slagtilfældeudfald og hjælpe med at integrere data fra maskinlæringsalgoritmer i klinisk rutine.

Neurologs forudsigelse af slagtilfældeudfald Når en patient ankommer til slagtilfældeafdelingen, integrerer det behandlende team løbende information om, hvad de bedste terapeutiske muligheder eller risiko for komplikationer kan være. For at forudsige patientresultater er neurologer afhængige af strukturerede tabeldata, såsom alder, køn og blodtryk, og ustrukturerede data, såsom medicinske billeddata. Den nuværende forudsigelse af terapeutisk succes hos patienter med slagtilfælde uden for det terapeutiske tidsvindue er ofte baseret på hjernebilleder (Joundi et al. Neurology 97:S68-S78). Diffusions- og perfusionsvægtet billeddannelse (DWI/PWI) bruges til at identificere infarktkernen og det hypoperfunderede område, hvilket resulterer i et estimat af vævet i risiko, kaldet "mismatch" (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Stor mismatch og lille infarktkerne betragtes som surrogatmarkører for behandlingssucces, hvorfor kliniske forsøg ofte har valgt sådanne patienter på forhånd (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Nylige undersøgelser stiller imidlertid spørgsmålstegn ved gyldigheden af ​​en sådan forhåndsudvælgelse. For eksempel indikerer nye, poolede dataanalyser, at patienter med stor infarktkerne også har gavn af endovaskulær behandling (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Desuden giver undersøgelser med de præ-udvalgte patienter ikke mulighed for at drage konklusioner om effekten af ​​behandling hos patienter med manglende mismatch eller store kerner. Det bliver mere og mere klart, at patienter med en stor kerne eller mangel på mismatch også kan drage fordel af endovaskulær trombektomibehandling (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Vi forventer, at en raffineret modelleringstilgang og integration af billeddannelse og kliniske parametre vil give bedre prognostiske faktorer og mere pålidelige resultatforudsigelser.

Computerstøttet forudsigelse af slagtilfældeudfald For computerstøttet udfaldsforudsigelse hos slagtilfældepatienter blev scores udviklet baseret på nogle få forudvalgte tabelfunktioner, såsom alder og køn, og en underliggende logistisk regressionsmodel. Selvom disse metoder en smule overgår de scorebaserede metoder, mangler de fortolkning. Derfor er der i øjeblikket ingen computerstøttede resultatforudsigelsesværktøjer brugt i klinisk rutine.

Tidligere forberedende arbejde I et tidligere gennemført nyligt projekt blev billeddannelsesegenskaber fra DWI og perfusionsbilleddannelsesdata som TTP, CBF, CBV og TMAX afvænnet i en gruppe af apopleksipatienter med LVO, alle behandlet med MT på InselSpital Berne. Vi testede, om det generelt accepterede mismatch-koncept, afledt af rutinemæssig klinisk software, faktisk forbedrer udfaldsforudsigelsen for individuelle patienter. Vi påviste, at hverken kernen eller mismatchvolumenet signifikant forbedrede forudsigelsen af ​​resultatet, når det blev brugt ud over kliniske parametre (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). For at implementere en forudsigelsesmodel for slagtilfældeudfald, der er troværdig for klinikere, udviklede vi deep learning (DL)-baserede modeller, der ikke kun kan integrere strukturerede og ustrukturerede data, men også give fortolkelige parameterestimater for kliniske parametre som oddsratio (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Vi anvendte dem på data fra iskæmiske apopleksipatienter behandlet på universitetshospitalet Berne (https://arxiv.org/abs/2206.13302) og undersøgte, om vores modeller kan konkurrere med erfarne neurologer ved at udføre en blindet forudsigelsesudfordring, hvor fem neurologer og vores trænet DL-model blev forsynet med de samme strukturerede kliniske data fra slagtilfældepatienter. I dette eksperiment havde vores model en tendens til at vise en bedre ydeevne, især når billeddata blev leveret (Herzog L et al. Slag. 2023 Jul;54(7):1761-1769).

I overensstemmelse hermed sigter den nuværende STOP-slagtilfælde undersøgelse på at forbedre udfaldsforudsigelse tidligt efter slagtilfælde ved at vurdere både klinikerens udfaldsvurdering såvel som vores trænede DL-model. Derved forsøger vi at implementere et nyt prognosticeringsværktøj, som kan være behjælpelig med at understøtte behandlingsbeslutning og individualiseret patientbehandling.

Primære og sekundære endepunkter i STOP-slag:

Det primære endepunkt for undersøgelsen vil være den faktiske slagtilfælde-relaterede funktionsnedsættelse vurderet af mRS efter 3 måneder samt NIHSS (slagtilfælde) efter 24 timer og 3 måneder efter akut iskæmisk slagtilfælde (AIS). Baseline-faktorer, der kan have indflydelse på det primære endepunkt, er alder, køn, vaskulære risikofaktorer, behandlingstider, uafhængighed før slagtilfælde osv. Sekundære endepunkter er de forudsagte mRS-scores for de behandlende neurologer på apopleksienhedens ene side og den forudsagte mRS pr. DL-modellen på den anden.

Projektdesign:

Dette er et enkeltcenterprojekt udført i Neurologisk afdeling ved USZ. Studiedesignet vil være undersøgende.

Procedure for rekruttering, screening og informeret samtykke:

Ansættelsesstedet vil være Neurologisk afdeling ved USZ. Vi planlægger at udføre en enkeltcenterundersøgelse. Alle patienter, der henvises til apopleksienheden i USZ med mistanke om AIS fra kl. 7.00 til kl. 17.00, vil blive screenet af undersøgelsesholdet. Disse patienter vil blive rekrutteret i henhold til en konsekutiv løbende rekruttering gennem studieteamet i daglig klinisk praksis. Screeningsprocessen vil foregå som beskrevet i det følgende afsnit. Patienter med mistanke om AIS, der ankommer til apopleksienheden i USZ, vil blive screenet, hvis der ikke er et afslag på databrug, der allerede er dokumenteret (forudgående indsiget GC). Hvis ja, vil disse patienter ikke blive overvejet at deltage i undersøgelsen. Hvis ikke, vil en uafhængig læge blive bedt om at give samtykke til patienten for ikke at forsinke den akutte behandling. Den uafhængige læge, som kan være enhver læge, der ikke er en del af undersøgelsesteamet, vil blive informeret om, at deres deltagelse er frivillig og kan trækkes tilbage til enhver tid. Patienterne vil blive bedt om deres samtykke, så snart de er i stand til at give samtykke i løbet af indlæggelsen eller i det mindste indtil det rutinemæssige 3-måneders opfølgningsbesøg. Hvis patienten indtil da stadig ikke er i stand til at give samtykke, vil vi spørge patientens pårørende. Hvis patienten ikke har nogen pårørende, der ikke er kontakt til de pårørende, er patienten mistet til opfølgning, eller patienten er død, vil data blive brugt, hvis der ikke er dokumenteret indsigelse mod brug af data til forskning. Hvis patienter og/eller pårørende ikke kan møde personligt til det rutinemæssige besøg, sender vi dem et kort brev med anmodning om deltagelse i undersøgelsen sammen med det informerede samtykke via mail. I anmodningsbrevet vil vi forklare proceduren for informeret samtykke og bede patienterne enten at sende det underskrevne informerede samtykke tilbage i tilfælde af godkendelse af undersøgelsesdeltagelse eller om at give en skriftlig erklæring om afslag på undersøgelsesdeltagelse. Vi vil informere patienterne inden for anmodningsbrevet, at hvis der ikke er svar inden for fire uger, vil vi bruge de indhentede afidentificerede data, hvis der ikke er dokumenteret nogen forudgående indsigelse mod brug af data til forskning (dokumentet i anmodningsbrevet kan findes som en separat vedhæftet fil). Hvis patienter afviser at deltage i undersøgelsen, vil de indsamlede kodede data ikke blive brugt til yderligere dataanalyse.

Vi udviklede et informeret samtykke til patienter, pårørende og den uafhængige læge specifikt til formålet med denne undersøgelse, som er vedhæftet blandt de indsendte undersøgelsesdokumenter.

Studieprocedurer:

Undersøgelsen er planlagt til at starte umiddelbart efter godkendelse af den etiske komité og vil fortsætte i en samlet projektvarighed på cirka tre år. Vi planlægger en rekrutteringsperiode på cirka et til to år. Projektets varighed for hver patient vil være tre måneder, da vi vurderer den primære udfaldsparameter (mRS) tre måneder efter AIS. Da undersøgelsen består af en indsamling af personlige helbredsdata for patienter henvist med mistanke om AIS til USZ. Disse kliniske data og billeddata vil blive afidentificeret og gemt på en adgangskodesikret USZ-server. Vi vil ikke indsamle noget biologisk patientmateriale eller prøver (blod eller væv).

Kliniske og billeddiagnostiske variabler:

Vi planlægger at indsamle rutinemæssige laboratorie- og billeddiagnostiske data, rutinemæssige kliniske scores af slagtilfælde og funktionsnedsættelse og andre kliniske rutineoplysninger. Den behandlende behandlende læge (styrelsescertificeret neurolog) på apopleksienheden på USZ vil på tidspunkterne N1 og N2 og den behandlende behandlende læge under indlæggelsesperioden på N3 blive bedt om at udfylde et spørgeskema (se vedhæftet sidst i dette manuskript) kun tilgængelig via personligt login til et specifikt til dette projekt udviklet websted (planlagt med den sikre webapplikation REDCap). De kliniske og billeddiagnostiske parametre vil blive indhentet fra den behandlende læge på apopleksienheden eller den neurologiske afdeling på USZ eller kan uddrages fra det elektroniske patientskema (KISIM). Vi planlægger ikke at udtrække data fra Swiss Stroke Registry (SSR), da data fra den akutte indstilling ikke vil blive dokumenteret her på det tidspunkt. Billeddataene vil blive vurderet ved N2 fra den klinisk indicerede første hjernebilleddannelse.

Derudover vil vi vurdere følgende parametre af den behandlende læge på apopleksienheden baseret på sygehistorien og den kliniske undersøgelse, som vi vurderede var afgørende for estimeringen af ​​resultatet: skrøbelighed, multimorbiditet, ukontrolleret cancer, allerede eksisterende kognitiv tilbagegang, polyfarmaci (≥ 4 medicin), institutionsboliger, svag eller ingen social støtte (familie eller nære venner) og en ukategoriseret plads til op til tre andre variabler, der ikke tidligere er nævnt. Disse parametre vil blive vurderet kategorisk (ja/nej mulighed) fra undersøgelsesteamets medlemmer ved afhøring af den behandlende behandlende læge eller via vurdering af det elektroniske patientskema. Den behandlende læge vil vurdere parametrene ved klinisk undersøgelse og/eller afhøring af patienten eller pårørende, hvis de er tilgængelige i den akutte situation. En liste over disse parametre er vedhæftet i slutningen af ​​dette manuskript. Webapplikationen REDCap vil blive designet af Clinical Trial Center med henblik på projektet. Alle behandlende behandlende læger vil modtage et personligt login for at udfylde spørgeskemaerne for de forskellige studietidspunkter direkte i REDCap. Vi planlægger en tidslås for dataindtastningen for at rette dataene og sikre input af data inden for rimelig tid. Adgang til dataene i REDCap vil kun have den behandlende behandlende læge såvel som undersøgelsesteamets medlemmer. Applikationen er kodeordssikret med henblik på sikker opbevaring af undersøgelsesdata.

Udfaldsvariable:

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale er en 42-punkts neurologisk undersøgelse, der bruges til at kvantificere sværhedsgraden af ​​et akut slagtilfælde. NIHSS vurderer niveauet af bevidsthed, øjenbevægelser, synsfelter, ansigtsmuskelfunktion, ekstremitetsstyrke, sensorisk funktion, koordination, sprog, tale og omsorgssvigt. Scoren vil blive indsamlet som en standardprocedure hos AIS-patienter ved indlæggelse på hospitalet ved indtræden af ​​slagtilfælde og vil repræsentere en af ​​de kliniske parametre, som forudsigelsen af ​​udfaldet skal foretages efter. NIHSS vil også være en primær udfaldsparameter (ved 24 timer og 3 måneder efter slagtilfælde), som skal forudsiges af lægerne på N1-3 og vil blive spurgt prospektivt fra de behandlende læger på slagtilfældeenheden, som er udfører scoren som led i undersøgelsen ved indlæggelse rutinemæssigt på N1, og forespørges hos de behandlende neurologer på afdelingen på N3, som er en del af undersøgelsen af ​​udskrivelse, samt ved den rutinemæssige 3-måneders kontrol i ambulatoriet pr. USZ Undersøgelsesholdet vil vurdere scoren via patientskemaet eller direkte fra den behandlende læge på ambulatoriet på Neurologisk afdeling på USZ. Hvis patienten ikke er i stand til at møde personligt ved 3-måneders kontrollen, kan undersøgelsesholdet kontakte nærmeste pårørende, praktiserende læge, behandlende læge eller sygeplejerske i rehabiliteringscentret eller plejehjemmet med henblik på at vurdere scoren.

mRS: Den modificerede Rankin-skala er en udbredt skala til at måle graden af ​​invaliditet hos mennesker, der har haft et slagtilfælde. mRS anvendes i klinisk praksis såvel som i apopleksistudier til at beskrive det kliniske resultat efter apopleksi. mRS løber fra 0 til 6, hvor 0 er en patient uden handicap og 6 indikerer patientens død. Scoren vil blive indsamlet som en standardprocedure hos AIS-patienter ved indlæggelse på hospitalet ved debut af slagtilfælde inklusive score før slagtilfældedebut samt efter tre måneder som en udfaldsparameter vurderet af læger på Neurologisk Afdeling. Scoren vil blive spurgt prospektivt på N1-3, da den også repræsenterer en primær resultatparameter samt ved den rutinemæssige 3-måneders kontrol på ambulatoriet i USZ. Undersøgelsesholdet vil vurdere scoren efter 3 måneder via patientskemaet eller fra den behandlende læge på ambulatoriet på Neurologisk afdeling ved USZ på det tidspunkt. Hvis patienten ikke er i stand til at møde personligt ved 3-måneders kontrollen, kan undersøgelsesholdet kontakte nærmeste pårørende, praktiserende læge, behandlende læge eller sygeplejerske i rehabiliteringscentret eller plejehjemmet med henblik på at vurdere scoren.

Billeddata:

Vi planlægger at gemme billeddataene (CT- og MR-billeder af hjernen inklusive CT- og MR-angiografi samt perfusionsbilleder af hjernen) indsamlet ved indlæggelse på USZ eller hospitalet for den første indlæggelse som en del af den første klinisk indikerede neuroimaging udført efter indlæggelse på hospital med mistanke om akut iskæmisk slagtilfælde. Billeddataene vil blive taget fra billedbehandlingssoftwaresystemet, der bruges hos USZ. Afidentifikationsprocessen vil blive udført i overensstemmelse med USZ interne standarder. En adgangskodebeskyttet masterfil vil blive gemt af dataadministratoren på USZ-servere, som er sikret i henhold til USZ-retningslinjer. Billeder vil blive gemt i en afidentificeret form i et projektspecifikt område med begrænset adgang. Der gives adgang til alle projektmedlemmer i henhold til personalelisten. Da data vil blive arkiveret på en struktureret måde og opbevaret i kodet form, kan billeddata efter rimelig anmodning stilles til rådighed for andre forskningsprojekter fra andre akademiske institutioner.

Projektbesøg:

Efter hospitalsudskrivning vil der kun være ét regelmæssigt klinisk besøg 3 måneder efter slagtilfældedebut i vores neuroangiologiske ambulatorium med vurdering af NIHSS og mRS. Hvis en patient er afgået ved døden eller ikke er i stand til at komme personligt på grund af alvorlige helbredsmæssige begrænsninger, vil den nærmeste pårørende eller den ansvarlige behandler blive kontaktet for at vurdere invaliditetsgraden efter apopleksi. Der vil ikke være planlagt yderligere kliniske besøg af telefoninterviews i undersøgelsen.

Modelforudsigelser:

De kliniske data og billeddata, der er indsamlet i denne undersøgelse, vil blive transformeret, så de kan føres ind i DL-modellerne. DL-modellerne vil allerede være trænet, det vil sige, at de allerede har lært billeddannelsesfunktionerne, som er relevante for resultatforudsigelse baseret på observationsdata, som ikke er en del af denne undersøgelse. I udgivelsen af ​​det tidligere gennemførte forskningsprojekt, hvor vi allerede brugte metoden til DL-modelforudsigelsen, beskriver vi detaljeret, hvordan de kliniske og billeddannende data vil blive indtastet i modellen, og hvordan selve modellen derefter køres.

Når alle data er indsamlet til den planlagte interimanalyse eller endelige analyse, vil modellerne blive brugt til at forudsige resultatet ved hjælp af nøjagtig de samme patienter for at gøre forudsigelserne sammenlignelige. De behandlende læger, der er involveret i forudsigelsesdelen, kan have indsigt i de endelige resultater efter dataanalyse og -evaluering.