STOP-stroke: Stroke Outcome Prediction i inställningen för akut behandling (STOP-STroke)

För att undvika irreversibla hjärnskador vid akut stroke måste neurologer fatta behandlingsbeslut under enorm tidspress. I nuvarande klinisk praxis beslutar neurologer att använda visuell inspektion av hjärnskanningar och etablerade kliniska parametrar. Trots den stora mängden data har statistiska eller maskininlärningsmodeller ännu inte nått klinisk praxis för att vägleda beslutsfattande. Detta beror till stor del på att läkare inte kan bedöma tillförlitligheten hos dessa modeller, och på att nuvarande modeller inte kan hantera multimodala indata. Eftersom området för akuta strokebehandlingar ständigt utvecklas, finns det ett akut behov av att förbättra vår förståelse för de faktorer som bestämmer strokepatientens resultat och respons på behandlingen. Vi är övertygade om att projektet kommer att ge nya insikter i förutsägelse av strokeutfall och hjälpa till att integrera data från maskininlärningsalgoritmer i klinisk rutin.

Neurologens förutsägelse av strokeutfall När en patient anländer till strokeenheten, integrerar det behandlande teamet kontinuerligt information om vilka de bästa terapeutiska alternativen eller risken för komplikationer kan vara. För att förutsäga patientresultat förlitar sig neurologer på strukturerade tabelldata, såsom ålder, kön och blodtryck, och ostrukturerade data, såsom medicinska bilddata. Nuvarande förutsägelse av terapeutisk framgång hos strokepatienter utanför det terapeutiska tidsfönstret är ofta baserad på hjärnbilder (Joundi et al. Neurology 97:S68-S78). Diffusions- och perfusionsviktad avbildning (DWI/PWI) används för att identifiera infarktkärnan och den hypoperfuserade regionen, vilket resulterar i en uppskattning av vävnaden i riskzonen som kallas "mismatch" (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Stor missmatchning och liten infarktkärna anses vara surrogatmarkörer för behandlingsframgång, vilket är anledningen till att kliniska prövningar ofta har förvalt sådana patienter (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Nya studier ifrågasätter dock giltigheten av ett sådant förval. Till exempel indikerar nya, poolade dataanalyser att patienter med stor infarktkärna också drar nytta av endovaskulär behandling (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Studier med de förutvalda patienterna tillåter dessutom inte att dra några slutsatser om effekten av behandling hos patienter med bristande obalans eller stora kärnor. Det blir allt tydligare att patienter med en stor kärna eller brist på obalans också kan dra nytta av endovaskulär trombektomibehandling (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Vi förväntar oss att en förfinad modelleringsmetod och integrationen av avbildning och kliniska parametrar kommer att ge bättre prognostiska faktorer och mer tillförlitliga resultatförutsägelser.

Datorstödd förutsägelse av strokeutfall För datorstödd förutsägelse av utfall hos strokepatienter utvecklades poäng baserat på några förutvalda tabellfunktioner, såsom ålder och kön, och en underliggande logistisk regressionsmodell. Även om dessa metoder överträffar de poängbaserade metoderna något, saknar de tolkningsbarhet. Därför finns det för närvarande inga datorstödda verktyg för förutsägelse av resultat som används i klinisk rutin.

Tidigare förarbeten I ett tidigare genomfört nyligen projekt avvandlade avbildningsfunktioner från DWI och perfusionsavbildningsdata såsom TTP, CBF, CBV och TMAX i en grupp strokepatienter med LVO, alla behandlade med MT på InselSpital Berne. Vi testade om det allmänt accepterade missmatchningskonceptet, som härrör från rutinmässig klinisk programvara, verkligen förbättrar resultatförutsägelsen för enskilda patienter. Vi visade att varken kärnan eller missmatchningsvolymen signifikant förbättrade förutsägelsen av resultatet när de användes utöver kliniska parametrar (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). För att implementera en förutsägelsemodell för strokeutfall som är tillförlitlig för kliniker, utvecklade vi modeller baserade på djupinlärning (DL) som inte bara kan integrera strukturerad och ostrukturerad data, utan också kan ge tolkningsbara parameteruppskattningar för kliniska parametrar som oddskvoter (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Vi tillämpade dem på data från ischemiska strokepatienter som behandlades vid universitetssjukhuset Berne (https://arxiv.org/abs/2206.13302) och undersökte om våra modeller kan konkurrera med erfarna neurologer genom att utföra en blindad prediktionsutmaning, där fem neurologer och våra utbildad DL-modell försågs med samma strukturerade kliniska data från strokepatienter. I detta experiment tenderade vår modell att visa bättre prestanda, särskilt när bilddata tillhandahölls (Herzog L et al. Stroke. 2023 jul;54(7):1761-1769).

Följaktligen syftar den aktuella STOP-stroke-studien till att förbättra utfallsprediktionen tidigt efter stroke genom att utvärdera både läkarens utfallsuppskattning såväl som vår tränade DL-modell. Därmed försöker vi implementera ett nytt prognosverktyg, som kan vara till hjälp för att stödja behandlingsbeslut och individualiserad patientvård.

Primära och sekundära slutpunkter i STOP-slag:

Det primära effektmåttet för studien kommer att vara den faktiska strokerelaterade funktionsnedsättningen bedömd av mRS vid 3 månader samt NIHSS (stroke severity) efter 24 timmar och 3 månader efter akut ischemisk stroke (AIS). Baslinjefaktorer som kan ha inflytande på den primära endpointen är ålder, kön, vaskulära riskfaktorer, behandlingstider, oberoende före stroke etc. Sekundära endpoints är de förutsagda mRS-poängen för de behandlande neurologerna på strokeenhetens ena sida och den predikterade mRS av DL-modellen å andra sidan.

Projektdesign:

Detta är ett encenterprojekt som genomförs på neurologiska avdelningen vid USZ. Studiedesignen kommer att vara utforskande.

Procedur för rekrytering, screening och informerat samtycke:

Platsen för rekrytering kommer att vara neurologiska avdelningen vid USZ. Vi planerar att genomföra en encenterstudie. Alla patienter som hänvisas till strokeenheten på USZ med misstanke om AIS från kl. 07.00 till 17.00 kommer att screenas av studiegruppen. Dessa patienter kommer att rekryteras enligt en konsekutiv pågående rekrytering genom studieteamet i daglig klinisk praxis. Screeningprocessen kommer att ske enligt beskrivningen i följande avsnitt. Patienter med misstanke om AIS som anländer till strokeenheten i USZ kommer att screenas om det inte finns någon vägran att använda dataanvändning som redan dokumenterats (tidigare invändningar GC). Om ja, kommer dessa patienter inte att anses delta i studien. Om inte, kommer en oberoende läkare att uppmanas att ge sitt samtycke för patienten för att inte fördröja den akuta behandlingen. Den oberoende läkaren, som kan vara vilken läkare som helst som inte ingår i studiegruppen, kommer att informeras om att deras deltagande är frivilligt och kan dras tillbaka när som helst. Patienterna kommer att tillfrågas om sitt samtycke så snart de kan ge sitt samtycke under sjukhusvistelsen eller åtminstone fram till det rutinmässiga 3-månadersuppföljningsbesöket. Om patienten tills dess fortfarande inte kan ge sitt samtycke kommer vi att fråga patientens anhöriga. Om patienten inte har någon anhörig, det inte finns någon kontakt med de anhöriga eller patienten går förlorad för uppföljning eller patienten har avlidit, kommer uppgifter att användas om det inte finns dokumenterade invändningar mot användning av uppgifter för forskning. Om patienter och/eller anhöriga inte kan infinna sig personligen för rutinbesöket, skickar vi dem ett kort brev med begäran om deltagande i studien tillsammans med informerat samtycke via post. I förfrågningsbrevet kommer vi att förklara proceduren för informerat samtycke och be patienterna att antingen skicka tillbaka det undertecknade informerade samtycket i händelse av ett godkännande av studiedeltagandet eller att ge ett skriftligt uttalande om avslag på studiedeltagande. Vi kommer att informera patienter inom förfrågningsbrevet att om det inte finns något svar inom fyra veckor kommer vi att använda de erhållna avidentifierade uppgifterna om ingen tidigare invändning mot användning av data för forskning dokumenteras (dokumentet i förfrågningsbrevet kan vara finns som en separat bilaga). Om patienter vägrar att delta i studien kommer den insamlade kodade informationen inte att användas för ytterligare dataanalys.

Vi utvecklade ett informerat samtycke för patienter, anhöriga och den oberoende läkaren specifikt för syftet med denna studie, som bifogas bland de inlämnade studiedokumenten.

Studieprocedurer:

Studien är planerad att starta omedelbart efter godkännande av den etiska kommittén och kommer att fortsätta under en total projektlängd på cirka tre år. Vi planerar en rekryteringsperiod på cirka ett till två år. Projekttiden för varje patient kommer att vara tre månader eftersom vi bedömer den primära utfallsparametern (mRS) tre månader efter AIS. Eftersom studien består av en insamling av personliga hälsodata från patienter som remitterats med misstanke om AIS till USZ. Dessa kliniska data och bilddata kommer att avidentifieras och lagras på en lösenordssäkrad USZ-server. Vi kommer inte att samla in något biologiskt patientmaterial eller prover (blod eller vävnad).

Kliniska variabler och avbildningsvariabler:

Vi planerar att samla in rutinmässiga laboratorie- och avbildningsdata, rutinmässiga kliniska poäng om strokesvårighet och funktionshinder och annan klinisk rutininformation. Den behandlande behandlande läkaren (styrelsecertifierad neurolog) på strokeenheten vid USZ kommer att uppmanas vid tidpunkterna N1 och N2 och den behandlande behandlande läkaren under inläggningsperioden på N3 att fylla i ett frågeformulär (se bifogat i slutet av detta manuskript) endast tillgänglig via personlig inloggning till en specifikt för detta projekt utvecklad webbplats (planerad med den säkra webbapplikationen REDCap). De kliniska parametrarna och avbildningsparametrarna kommer att erhållas från den behandlande läkaren på strokeenheten eller den neurologiska avdelningen på USZ eller kan extraheras från det elektroniska patientdiagrammet (KISIM). Vi planerar inte att extrahera data från Swiss Stroke Registry (SSR) eftersom data från den akuta miljön inte kommer att dokumenteras här vid den tidpunkten. Avbildningsdata kommer att bedömas vid N2 från den kliniskt indikerade första hjärnavbildningen.

Dessutom kommer vi att bedöma följande parametrar av den behandlande läkaren på strokeenheten baserat på den medicinska historien och den kliniska undersökningen, som vi bedömde vara avgörande för uppskattningen av resultatet: skörhet, multisjuklighet, okontrollerad cancer, redan existerande kognitiv försämring, polyfarmaci (≥ 4 mediciner), institutionsboende, svagt eller inget socialt stöd (familj eller nära vänner) och en okategoriserad plats för upp till tre andra variabler som inte tidigare listats. Dessa parametrar kommer att bedömas kategoriskt (ja/nej alternativ) från studiegruppens medlemmar vid förhör med den behandlande behandlande läkaren eller via bedömning av det elektroniska patientdiagrammet. Den behandlande läkaren kommer att bedöma parametrarna vid klinisk undersökning och/eller förhör med patienten eller anhöriga, om det finns tillgängligt i den akuta miljön. En lista över dessa parametrar bifogas i slutet av detta manuskript. Webbapplikationen REDCap kommer att utformas av Clinical Trial Center för projektets syfte. Alla behandlande behandlande läkare kommer att få en personlig inloggning för att kunna fylla i frågeformulären för de olika studietillfällena direkt i REDCap. Vi planerar en tidslåsning för datainmatningen för att fixa data och säkra inmatningen av data inom rimlig tid. Tillgång till data i REDCap kommer endast att ha den behandlande behandlande läkaren såväl som studiegruppens medlemmar. Applikationen är lösenordssäkrad för ändamålet säker lagring av studiedata.

Resultatvariabler:

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale är en 42-punkts neurologisk undersökning som används för att kvantifiera svårighetsgraden av en akut stroke. NIHSS bedömer nivån av medvetande, ögonrörelser, synfält, ansiktsmuskelfunktion, extremitetsstyrka, sensorisk funktion, koordination, språk, tal och försummelse. Poängen kommer att samlas in som en standardprocedur hos AIS-patienter vid inläggning på sjukhus vid strokedebut och kommer att representera en av de kliniska parametrar på vilka utfallsförutsägelsen måste göras. NIHSS kommer också att vara en primär utfallsparameter (vid 24 timmar och 3 månader efter strokedebut), som måste förutsägas av läkarna på N1-3, och kommer att tillfrågas prospektivt från de behandlande läkarna på strokeenheten, som är utföra poängen som en del av undersökningen vid intagning rutinmässigt på N1, samt tillfrågad från behandlande neurologer på avdelningen på N3, som ingår i undersökningen av utskrivning, samt vid rutin 3-månaderskontrollen på polikliniken av the USZ Studiegruppen kommer att bedöma poängen via patientdiagrammet eller direkt från den behandlande läkaren på polikliniken vid neurologiska avdelningen vid USZ. Om patienten inte har möjlighet att infinna sig personligen vid 3-månaderskontrollen kan studiegruppen kontakta närmaste anhöriga, allmänläkare, behandlande läkare eller sjuksköterska på rehabiliteringscenter eller äldreboende för att bedöma poängen.

mRS: Den modifierade Rankin-skalan är en flitigt använd skala för att mäta graden av funktionsnedsättning hos personer som har drabbats av en stroke. mRS används i klinisk praxis, såväl som i strokestudier för att beskriva det kliniska resultatet efter stroke. mRS går från 0 till 6, där 0 är en patient utan funktionshinder och 6 indikerar att patienten avlider. Poängen kommer att samlas in som en standardprocedur hos AIS-patienter vid inläggning på sjukhus vid strokedebut inklusive poängen före strokedebut samt efter tre månader som en utfallsparameter bedömd av läkare vid neurologiska avdelningen. Poängen kommer att ställas prospektivt på N1-3 eftersom det också representerar en primär resultatparameter såväl som vid den rutinmässiga 3-månaderskontrollen på polikliniken i USZ. Studieteamet kommer att bedöma poängen efter 3 månader via patientdiagrammet eller från den behandlande läkaren på polikliniken vid avdelningen för neurologi vid USZ vid den tidpunkten. Om patienten inte har möjlighet att infinna sig personligen vid 3-månaderskontrollen kan studiegruppen kontakta närmaste anhöriga, allmänläkare, behandlande läkare eller sjuksköterska på rehabiliteringscenter eller äldreboende för att bedöma poängen.

Bilddata:

Vi planerar att lagra avbildningsdata (CT- och MR-bilder av hjärnan inklusive CT- och MR-angiografi samt perfusionsbilder av hjärnan) som samlats in vid inläggningen till USZ eller sjukhuset för den första sjukhusvistelsen som en del av den första kliniskt indikerade neuroimaging utförd efter inläggning på sjukhus med misstanke om akut ischemisk stroke. Bilddata kommer att tas från bildbehandlingsprogramvaran som används vid USZ. Avidentifieringsprocessen kommer att utföras enligt USZ interna standarder. En lösenordsskyddad huvudfil kommer att lagras av datahanteraren på USZ-servrar, som är säkrade enligt USZ-riktlinjer. Bilder kommer att lagras i en avidentifierad form i ett projektspecifikt område med begränsad åtkomst. Tillträde kommer att ges till alla projektmedlemmar enligt personallistan. Eftersom data kommer att arkiveras på ett strukturerat sätt och lagras i kodad form, kan bilddata göras tillgängliga på rimlig begäran för andra forskningsprojekt från andra akademiska institutioner.

Projektbesök:

Efter utskrivning från sjukhus kommer det endast att finnas ett regelbundet kliniskt besök 3 månader efter strokedebut i vårt neuroangiologiska ambulatorium med bedömning av NIHSS och mRS. Om en patient har avlidit eller inte kan komma personligen på grund av allvarliga hälsorestriktioner kommer närmaste anhöriga eller ansvarig vårdgivare att kontaktas för att bedöma graden av invaliditet efter stroke. Inga ytterligare kliniska besök av telefonintervjuer planeras inom studien.

Modellförutsägelser:

De kliniska data och bilddata som samlas in inom denna studie kommer att omvandlas så att de kan matas in i DL-modellerna. DL-modellerna kommer redan att tränas, det vill säga de har redan lärt sig avbildningsfunktionerna, som är relevanta för resultatförutsägelse baserat på observationsdata som inte är en del av denna studie. I publiceringen av det tidigare genomförda forskningsprojektet, där vi redan använt metoden för DL-modellprediktionen, beskriver vi i detalj hur de kliniska och avbildningsdata kommer att läggas in i modellen och hur själva modellen sedan körs.

När all data har samlats in för den planerade interimsanalysen eller slutanalysen kommer modellerna att användas för att förutsäga resultatet med hjälp av exakt samma patienter för att göra förutsägelserna jämförbara. De behandlande läkare som är involverade i prediktionsdelen kan ha insikt i slutresultaten efter dataanalys och utvärdering.