STOP-stroke: Predicción del resultado del accidente cerebrovascular en el ámbito del tratamiento agudo (STOP-STroke)

Para evitar un daño cerebral irreversible en un accidente cerebrovascular agudo, los neurólogos deben tomar decisiones de tratamiento bajo una inmensa presión de tiempo. En la práctica clínica actual, los neurólogos deciden mediante la inspección visual de escáneres cerebrales y parámetros clínicos establecidos. A pesar de la gran cantidad de datos, los modelos estadísticos o de aprendizaje automático aún no han llegado a la práctica clínica para guiar la toma de decisiones. Esto se debe en gran parte a que los médicos no pueden evaluar la confiabilidad de estos modelos y a que los modelos actuales no pueden manejar datos de entrada multimodales. Dado que el campo de los tratamientos para el accidente cerebrovascular agudo está en constante evolución, existe una necesidad urgente de mejorar nuestra comprensión de los factores que determinan el resultado del paciente con accidente cerebrovascular y la respuesta al tratamiento. Estamos convencidos de que el proyecto proporcionará nuevos conocimientos sobre la predicción del resultado del accidente cerebrovascular y ayudará a integrar datos de algoritmos de aprendizaje automático en la rutina clínica.

Predicción del neurólogo sobre el resultado del ictus Cuando un paciente llega a la unidad de ictus, el equipo tratante integra continuamente información sobre cuáles pueden ser las mejores opciones terapéuticas o el riesgo de complicaciones. Para predecir los resultados de los pacientes, los neurólogos se basan en datos tabulares estructurados, como la edad, el sexo y la presión arterial, y en datos no estructurados, como los datos de imágenes médicas. La predicción actual del éxito terapéutico en pacientes con accidente cerebrovascular fuera del período terapéutico se basa a menudo en imágenes cerebrales (Joundi et al. Neurología 97:S68-S78). Las imágenes ponderadas por difusión y perfusión (DWI/PWI) se utilizan para identificar el núcleo del infarto y la región hipoperfundida, lo que da como resultado una estimación del tejido en riesgo denominada "desadaptación" (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8). Un gran desajuste y un núcleo de infarto pequeño se consideran marcadores sustitutos del éxito del tratamiento, razón por la cual los ensayos clínicos a menudo han preseleccionado a estos pacientes (Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18). Sin embargo, estudios recientes cuestionan la validez de tal preselección. Por ejemplo, análisis de datos novedosos y agrupados indican que los pacientes con un núcleo de infarto grande también se benefician del tratamiento endovascular (Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55). Además, los estudios con pacientes preseleccionados no permiten sacar conclusiones sobre el efecto del tratamiento en pacientes con falta de coincidencia o núcleos grandes. Cada vez está más claro que los pacientes con un núcleo grande o con falta de coincidencia también podrían beneficiarse del tratamiento con trombectomía endovascular (Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548). Esperamos que un enfoque de modelado refinado y la integración de parámetros clínicos y de imágenes produzcan mejores factores de pronóstico y predicciones de resultados más confiables.

Predicción asistida por computadora del resultado del accidente cerebrovascular Para la predicción del resultado asistida por computadora en pacientes con accidente cerebrovascular, se desarrollaron puntuaciones basadas en algunas características tabulares preseleccionadas, como la edad y el sexo, y un modelo de regresión logística subyacente. Si bien estos métodos superan ligeramente a los métodos basados ​​en puntuaciones, carecen de interpretabilidad. Por lo tanto, actualmente no existen herramientas de predicción de resultados asistidas por computadora que se utilicen en la rutina clínica.

Trabajo preparatorio previo En un proyecto reciente realizado anteriormente, se analizaron las características de imágenes de DWI y datos de imágenes de perfusión como TTP, CBF, CBV y TMAX en un grupo de pacientes con accidente cerebrovascular y LVO, todos tratados con MT en el InselSpital Berne. Probamos si el concepto de falta de coincidencia generalmente aceptado, derivado del software clínico de rutina, realmente mejora la predicción de resultados para pacientes individuales. Demostramos que ni el núcleo ni el volumen no coincidente mejoraron significativamente la predicción del resultado cuando se utilizaron además de los parámetros clínicos (Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43). Para implementar un modelo de predicción de resultados de accidentes cerebrovasculares que sea confiable para los médicos, desarrollamos modelos basados ​​en aprendizaje profundo (DL) que no solo pueden integrar datos estructurados y no estructurados, sino que también producen estimaciones de parámetros interpretables para parámetros clínicos como los odds ratios (https://www. .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X). Los aplicamos a datos de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico tratados en el Hospital Universitario de Berna (https://arxiv.org/abs/2206.13302) e investigamos si nuestros modelos pueden competir con neurólogos experimentados realizando un desafío de predicción ciego, donde cinco neurólogos y nuestro El modelo DL entrenado recibió los mismos datos clínicos estructurados de pacientes con accidente cerebrovascular. En este experimento, nuestro modelo tendió a mostrar un mejor rendimiento, particularmente cuando se proporcionaron datos de imágenes (Herzog L et al. Ataque. 2023 julio;54(7):1761-1769).

En consecuencia, el presente estudio STOP-stroke tiene como objetivo mejorar la predicción de resultados poco después del accidente cerebrovascular mediante la evaluación tanto de la estimación de resultados del médico como de nuestro modelo DL entrenado. De este modo, intentamos implementar una nueva herramienta de pronóstico, que puede ser útil para respaldar la decisión de tratamiento y la atención individualizada del paciente.

Criterios de valoración primarios y secundarios en STOP-ictus:

El criterio de valoración principal del estudio será la discapacidad real relacionada con el accidente cerebrovascular evaluada por el mRS a los 3 meses, así como el NIHSS (gravedad del accidente cerebrovascular) después de 24 horas y 3 meses después del accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS). Los factores de referencia que pueden influir en el criterio de valoración principal son la edad, el sexo, los factores de riesgo vascular, los tiempos de tratamiento, la independencia antes del accidente cerebrovascular, etc. Los criterios de valoración secundarios son las puntuaciones mRS previstas por los neurólogos tratantes de la unidad de accidentes cerebrovasculares por un lado y la mRS prevista por el modelo DL por el otro.

Diseño de proyecto:

Este es un proyecto unicéntrico realizado en el Departamento de Neurología de la USZ. El diseño del estudio será exploratorio.

Procedimiento de reclutamiento, cribado y consentimiento informado:

El lugar de contratación será el Departamento de Neurología de la USZ. Planeamos realizar un estudio unicéntrico. Todos los pacientes remitidos a la unidad de accidentes cerebrovasculares de la USZ con sospecha de AIS desde las 7 am hasta las 5 pm serán examinados por el equipo de estudio. Estos pacientes serán reclutados de acuerdo con un reclutamiento continuo consecutivo a través del equipo de estudio en la práctica clínica diaria. El proceso de selección se llevará a cabo como se describe en la siguiente sección. Los pacientes con sospecha de AIS que lleguen a la unidad de accidentes cerebrovasculares de la USZ serán evaluados si no hay un rechazo del uso de datos ya documentado (GC previamente objetado). En caso afirmativo, no se considerará que estos pacientes participen en el estudio. De lo contrario, se le pedirá a un médico independiente que dé el consentimiento del paciente para no retrasar el tratamiento agudo. Se informará al médico independiente, que puede ser cualquier médico que no forme parte del equipo del estudio, que su participación es voluntaria y puede retirarse en cualquier momento. A los pacientes se les pedirá su consentimiento tan pronto como puedan dar su consentimiento durante el curso de la hospitalización o al menos hasta la visita de seguimiento de rutina de 3 meses. Si hasta entonces, el paciente aún no puede dar su consentimiento, se lo preguntaremos a sus familiares más cercanos. Si el paciente no tiene familiares, no hay contacto con los familiares más cercanos o el paciente se pierde durante el seguimiento, o el paciente ha fallecido, los datos se utilizarán si no se documenta ninguna objeción contra el uso de los datos para la investigación. Si los pacientes y/o familiares no pueden presentarse en persona a la visita de rutina, les enviaremos una breve carta de solicitud de participación en el estudio junto con el consentimiento informado por correo. Dentro de la carta de solicitud, explicaremos el procedimiento de consentimiento informado y pediremos a los pacientes que envíen de vuelta el consentimiento informado firmado en caso de aprobación de la participación en el estudio o que den una declaración escrita de denegación de participación en el estudio. Informaremos a los pacientes en la carta de solicitud que si no hay respuesta dentro de las cuatro semanas, utilizaremos los datos no identificados obtenidos si no se documenta ninguna objeción previa contra el uso de datos para investigación (el documento de la carta de solicitud puede ser se encuentra como un archivo adjunto separado). Si los pacientes rechazan participar en el estudio, los datos codificados recopilados no se utilizarán para análisis de datos adicionales.

Desarrollamos un consentimiento informado para los pacientes, los familiares más cercanos y el médico independiente específicamente para los fines de este estudio, que se adjunta entre los documentos del estudio presentados.

Procedimientos de estudio:

Está previsto que el estudio comience inmediatamente después de la aprobación por parte del comité de ética y continuará durante una duración total del proyecto de aproximadamente tres años. Planificamos un período de contratación de aproximadamente uno a dos años. La duración del proyecto para cada paciente será de tres meses mientras evaluamos el parámetro de resultado primario (mRS) tres meses después de la AIS. Dado que el estudio consiste en una recopilación de datos de salud personales de pacientes remitidos con sospecha de AIS a la USZ. Estos datos clínicos y de imágenes serán anonimizados y almacenados en un servidor USZ protegido con contraseña. No recolectaremos ningún material o muestra biológica del paciente (sangre o tejido).

Variables clínicas y de imagen:

Planeamos recopilar datos de laboratorio e imágenes de rutina, puntuaciones clínicas de rutina de gravedad del accidente cerebrovascular y discapacidad funcional y otra información clínica de rutina. Se le pedirá al médico tratante (neurólogo certificado) en la unidad de accidentes cerebrovasculares de la USZ en los momentos N1 y N2 y al médico tratante durante el período de hospitalización en N3 que completen un cuestionario (ver adjunto al final de este manuscrito) accesible solo a través de un inicio de sesión personal en un sitio web desarrollado específicamente para este proyecto (planificado con la aplicación web segura REDCap). Los parámetros clínicos y de imagen se obtendrán del médico tratante en la unidad de accidentes cerebrovasculares o en la sala de neurología de la USZ o se pueden extraer de la historia clínica electrónica del paciente (KISIM). No planeamos extraer datos del Registro Suizo de Accidentes Cerebrovasculares (SSR), ya que los datos del entorno agudo no se documentarán aquí en ese momento. Los datos de imágenes se evaluarán en N2 a partir de la primera imagen cerebral clínicamente indicada.

Además, valoraremos los siguientes parámetros por parte del médico tratante en la unidad de ictus en función de la historia clínica y el examen clínico, que consideramos esenciales para la estimación del resultado: fragilidad, multimorbilidad, cáncer no controlado, deterioro cognitivo preexistente, polifarmacia (≥ 4 medicamentos), alojamiento institucional, apoyo social débil o nulo (familiares o amigos cercanos) y un espacio sin categorizar para hasta otras tres variables no enumeradas anteriormente. Estos parámetros serán evaluados categóricamente (opción sí/no) por parte de los miembros del equipo del estudio al interrogar al médico tratante o mediante la evaluación de la historia clínica electrónica del paciente. El médico tratante evaluará los parámetros mediante un examen clínico y/o interrogando al paciente o a sus familiares, si están disponibles en el entorno agudo. Se adjunta una lista de estos parámetros al final de este manuscrito. La aplicación web REDCap será diseñada por el Centro de Ensayos Clínicos para los fines del proyecto. Todos los médicos tratantes recibirán un inicio de sesión personalizado para completar los cuestionarios para los diferentes momentos del estudio directamente en REDCap. Planeamos un bloqueo de tiempo para la entrada de datos para corregirlos y asegurar la entrada de datos dentro de un tiempo razonable. Solo el médico tratante y los miembros del equipo del estudio tendrán acceso a los datos en REDCap. La aplicación está protegida con contraseña para el almacenamiento seguro de los datos del estudio.

Variables de resultado:

NIHSS: La escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud es un examen neurológico de 42 puntos que se utiliza para cuantificar la gravedad de un accidente cerebrovascular agudo. El NIHSS sí evalúa el nivel de conciencia, los movimientos oculares, los campos visuales, la función de los músculos faciales, la fuerza de las extremidades, la función sensorial, la coordinación, el lenguaje, el habla y la negligencia. La puntuación se recopilará como procedimiento estándar en pacientes con AIS al ingresar al hospital al inicio del accidente cerebrovascular y representará uno de los parámetros clínicos sobre los cuales se debe realizar la predicción del resultado. El NIHSS también será un parámetro de resultado primario (a las 24 horas y 3 meses después del inicio del accidente cerebrovascular), que los médicos deben predecir en N1-3, y se preguntará prospectivamente a los médicos tratantes en la unidad de accidentes cerebrovasculares, que son realizar la puntuación como parte del examen de admisión de forma rutinaria en N1, y solicitada a los neurólogos tratantes en la sala de N3, que forma parte del examen de alta, así como en el control de rutina de 3 meses en la clínica ambulatoria de la USZ El equipo de estudio evaluará la puntuación a través del historial del paciente o directamente del médico tratante de la clínica ambulatoria del departamento de Neurología de la USZ. Si el paciente no puede presentarse en persona en el control de 3 meses, el equipo del estudio puede comunicarse con el familiar más cercano, médico general, médico tratante o enfermero en el centro de rehabilitación o residencia de ancianos para evaluar la puntuación.

mRS: La Escala de Rankin modificada es una escala ampliamente utilizada para medir el grado de discapacidad de las personas que han sufrido un ictus. La mRS se utiliza en la práctica clínica, así como en estudios de accidentes cerebrovasculares para describir el resultado clínico después de un accidente cerebrovascular. El mRS va de 0 a 6, siendo 0 un paciente sin ninguna discapacidad y 6 indica la muerte del paciente. La puntuación se recopilará como procedimiento estándar en pacientes con AIS al ingreso al hospital al inicio del accidente cerebrovascular, incluida la puntuación antes del inicio del accidente cerebrovascular, así como después de tres meses como parámetro de resultado evaluado por médicos del Departamento de Neurología. La puntuación se solicitará de forma prospectiva en N1-3, ya que también representa un parámetro de resultado primario, así como en el control de rutina de 3 meses en la clínica ambulatoria de la USZ. El equipo del estudio evaluará la puntuación a los 3 meses a través del historial del paciente o del médico tratante de la clínica ambulatoria del departamento de Neurología de la USZ en ese momento. Si el paciente no puede presentarse en persona en el control de 3 meses, el equipo del estudio puede comunicarse con el familiar más cercano, médico general, médico tratante o enfermero en el centro de rehabilitación o residencia de ancianos para evaluar la puntuación.

Datos de imagen:

Planeamos almacenar los datos de imágenes (imágenes de TC y RM del cerebro, incluidas angiografía por TC y RM, así como imágenes de perfusión del cerebro) recopilados al ingresar en la USZ o en el hospital de la hospitalización inicial como parte del primer tratamiento clínicamente indicado. Neuroimagen realizada tras el ingreso hospitalario con sospecha de ictus isquémico agudo. Los datos de imágenes se tomarán del sistema de software de imágenes utilizado en la USZ. El proceso de desidentificación se realizará de acuerdo con los estándares internos de la USZ. El administrador de datos almacenará un archivo maestro protegido con contraseña en los servidores de USZ, que están protegidos de acuerdo con las pautas de USZ. Las imágenes se almacenarán de forma anónima en un área específica del proyecto con acceso restringido. Se otorgará acceso a todos los miembros del proyecto de acuerdo con la lista de personal. Dado que los datos se archivarán de forma estructurada y se almacenarán en forma codificada, los datos de imágenes pueden estar disponibles previa solicitud razonable para otros proyectos de investigación de otras instituciones académicas.

Visitas de proyectos:

Después del alta hospitalaria, solo habrá una visita clínica regular 3 meses después del inicio del accidente cerebrovascular en nuestro ambulatorio de neuroangiología con evaluación del NIHSS y mRS. Si un paciente ha fallecido o no puede venir en persona debido a severas restricciones de salud, se contactará al familiar más cercano o al cuidador a cargo para evaluar el grado de discapacidad posterior al accidente cerebrovascular. No habrá más visitas clínicas o entrevistas telefónicas planificadas dentro del estudio.

Predicciones del modelo:

Los datos clínicos y de imágenes recopilados en este estudio se transformarán de manera que puedan incorporarse a los modelos DL. Los modelos DL ya estarán entrenados, es decir, ya aprendieron las características de las imágenes que son relevantes para la predicción de resultados basada en datos de observación que no forman parte de este estudio. En la publicación del proyecto de investigación realizado anteriormente, en el que ya utilizamos el método de predicción del modelo DL, describimos en detalle cómo se ingresarán los datos clínicos y de imágenes en el modelo y cómo se ejecutará el modelo en sí.

Cuando se recopilen todos los datos para el análisis intermedio planificado o el análisis final, los modelos se utilizarán para predecir el resultado utilizando exactamente los mismos pacientes para hacer las predicciones comparables. Los médicos tratantes involucrados en la parte de predicción pueden tener información sobre los resultados finales después del análisis y evaluación de los datos.