甲状腺ホルモン抵抗性患者を登録します。 (DEEPTYPE)
甲状腺ホルモン抵抗性患者の詳細な遺伝子型および表現型解析、登録研究。
甲状腺ホルモン (TH) は、哺乳類の脳の発達と機能において極めて重要な役割を果たします。 脳組織への甲状腺ホルモン輸送が障害されている患者、または局所甲状腺ホルモン受容体に欠陥がある患者（総称して甲状腺ホルモン抵抗性と呼ばれます）は、その後精神運動障害を経験します。
「DEEPTYPE」レジストリは、甲状腺ホルモントランスポーター (MCT8) または甲状腺ホルモン受容体アルファ (THRα) のいずれかに欠陥を示す患者の遺伝子型解析、特に神経学的表現型解析を強化することを目的として確立されました。 このレジストリベースの研究の目的は、より高度なスクリーニング パラメーターとして血清 fT3/fT4 比を使用することにより、MCT8 および THRα 欠損症の診断率を高めることです。 さらに、研究者らは両遺伝子のゲノム制御を研究し、TH耐性をもたらすさらなるコード変異と非コード変異の同定を試みる予定である。 患者登録簿「DEEPTYPE」は、特定された小児の過去および将来の臨床データを包括的な方法で文書化します。 これにより、3 つの重要なグループの特定が可能になります：（i）非コーディング変異を持つ患者、（ii）両方の「古典的」状態に見られる症状のサブセットのみを示すより軽度の表現型を持つ患者、および（iii）準備ができている患者臨床試験用。
調査の概要
詳細な説明
甲状腺ホルモン (TH) は、脳の発達と機能において極めて重要です。 胎児の甲状腺ホルモン（TH）の供給不足は、ヨウ素の供給が不十分な地域で生まれた子どもの重大な精神運動発達遅滞と関連していると考えられています。 出生後の甲状腺ホルモン（TH）の産生が不十分な場合、知的障害や運動障害が生じる可能性があります。 これらは、出生直後の先天性甲状腺機能低下症の子供に L-チロキシン (T4) を補給することで予防できます。
しかし、脳組織への甲状腺ホルモンの輸送が障害されている場合、または局所甲状腺ホルモン受容体に欠陥がある場合、甲状腺ホルモンが十分に産生されているにもかかわらず、これらのホルモンの脳内での作用が妨げられます。 このような状態は、モノカルボン酸トランスポーター 8 (MCT8) をコードする SLC16A2、または甲状腺ホルモン受容体アルファ (THRα) をコードする THRA の変異によって生じる可能性があります。 THRα は中枢神経系 (CNS) で広く発現しています。 どちらの場合も、局所的なTH作用が欠如すると、重度の知的障害、発達遅延、運動障害、脳容積の減少が生じます。 先天性甲状腺機能低下症の症例で観察された結果とは対照的に、TH の置換を含む治療試験は、これらの小児の神経学的表現型の予防には効果がありませんでした。
これらの子供たちの遺伝子型および表現型の全範囲はまだ調査されていません。 小児科コミュニティ内でのこれらの鑑別診断に対する認識が依然として限定的であることを考慮すると、両方の症状は著しく過少診断されることが予想されます。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）などの標準的なスクリーニングパラメータは変更されていないため、この状態はしばしば見落とされ、ほとんどの場合、次世代シーケンスによって「偶然」のみ診断されます。
唯一の内分泌異常は、T4 と比較した 3,3',5-トリヨードチロニン (T3) の相対的な上昇です。 ただし、これは日常的に測定されるパラメータではありません。 より多くの場合、これらのホルモンの遊離血漿濃度は、例えば、 fT3 と fT4 が測定されます。
現在までに、それぞれの遺伝子座のコード領域に変異を有する患者のみが報告されている。 非コード調節領域の変異により、MCT8/THRα欠損脳における組織特異的なTH作用が破壊されると合理的に推測できます。 同様に、最近、変異型調節エンハンサー配列に起因する遺伝子発現の混乱が、先天性糖尿病や脳の発達障害など他の内分泌疾患でも確認されています。
この研究の目的は、潜在的により高度なスクリーニングパラメータとして血清fT3/fT4比を採用することにより、MCT8およびTHRα欠損症の診断率を高めることである。 さらに、研究者らは両方の遺伝子のゲノム制御を研究する予定です。 患者登録簿「DEEPTYPE」は、コーディング変異または非コーディング変異を持つと特定された小児の過去および将来の臨床データを包括的に文書化するために使用されます。 これにより、研究者らは非コーディング変異を持つ患者を特定し、両方の「古典的な」症状に見られる症状のサブセットのみを示す、より軽度の表現型を持つ患者を発見できるようになる。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Nina-Maria Wilpert
- 電話番号：616207 +49 30 450
- メール：nina-maria.wilpert@charite.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Markus Schülke-Gerstenfeld, MD
- 電話番号：566112 +49 30 450
- メール：markus.schuelke@charite.de
研究場所
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-
-
Berlin、ドイツ、13353
- 募集
- Charite - Universitaetsmedizin Berlin
-
コンタクト：
- Nina M Wilpert, MD/PhD
- 電話番号：+49 30 450 616207
- メール：nina-maria.wilpert@charite.de
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コンタクト：
- Markus Schülke, MD
- 電話番号：+49 30 4505 66112
- メール：markus.schuelke@charite.de
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
- THRα欠損症患者 => THRA遺伝子またはその調節ゲノム領域(例: エンハンサー、プロモーター）
- MCT8欠損症患者 => SLC16A2遺伝子またはその調節ゲノム領域(例: エンハンサー、プロモーター）
説明
包含基準:
- SLC16A2におけるコーディングまたは非コーディング変異の存在
- THRA におけるコーディングまたは非コーディング変異の存在
- 血清中の異常な fT3/fT4 比
- 登録研究への参加に対する介護者の書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- 同意の撤回
- 分子診断の修正・変更
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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SLC16A2に変異がある患者
文章
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介入なしで研究を登録する
他の名前：
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THRAに変異がある患者
文章
|
介入なしで研究を登録する
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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乳児の運動発達と言語発達の説明
時間枠：5年
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Bayley Scales of Infant and Toddler Development III => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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神経学的異常の説明
時間枠：5年
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ハマースミス乳児神経学的検査 (HINE) => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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モーター開発の説明
時間枠：5年
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総運動機能測定 (GMFM-88) => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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体重
時間枠：5年
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キログラム
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5年
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体長
時間枠：5年
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センチメートル
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5年
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頭囲
時間枠：5年
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センチメートル
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5年
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治療に対する反応（例：トライアック、DIPTA、レボドパ/カルビドパ）
時間枠：5年
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標準治療および実験的治療に対する反応の記録
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5年
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T3
時間枠：5年
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マイクログラム/リットル
|
5年
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T4
時間枠：5年
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マイクログラム/リットル
|
5年
|
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fT3
時間枠：5年
|
マイクログラム/リットル
|
5年
|
|
fT4
時間枠：5年
|
マイクログラム/リットル
|
5年
|
|
TSH
時間枠：5年
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mU/リットル
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5年
|
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CSF fT3
時間枠：5年
|
マイクログラム/リットル
|
5年
|
|
CSF fT4
時間枠：5年
|
マイクログラム/リットル
|
5年
|
|
髄液レボドパ
時間枠：5年
|
マイクロモル/リットル
|
5年
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CSFホモバニリン酸（HVA）
時間枠：5年
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マイクロモル/リットル
|
5年
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CSF 5-ヒドロキシインドール酢酸 (5-HIAA)
時間枠：5年
|
マイクロモル/リットル
|
5年
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ジストニアの定量化
時間枠：5年
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Burke-Fahn-Marsden ジストニア評価スケール => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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小児のパーキンソニズムの定量化
時間枠：5年
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乳児および幼児のためのパーキンソニズム ジストニア スケール => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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脳性麻痺の症状の定量化
時間枠：5年
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脳性麻痺の児童健康障害のある生活指数 => (スケール上の単位と合計スコア)
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Heiko Krude, MD、Charite University, Berlin, Germany
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, Dica A, Paone L, Rozenkova K, Malikova J, van der Walt A, de Coo IFM, McGowan A, Lyons G, Aarsen FK, Barca D, van Beynum IM, van der Knoop MM, Jansen J, Manshande M, Lunsing RJ, Nowak S, den Uil CA, Zillikens MC, Visser FE, Vrijmoeth P, de Wit MCY, Wolf NI, Zandstra A, Ambegaonkar G, Singh Y, de Rijke YB, Medici M, Bertini ES, Depoorter S, Lebl J, Cappa M, De Meirleir L, Krude H, Craiu D, Zibordi F, Oliver Petit I, Polak M, Chatterjee K, Visser TJ, Visser WE. Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):695-706. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30155-X. Epub 2019 Jul 31.
- Wilpert NM, Krueger M, Opitz R, Sebinger D, Paisdzior S, Mages B, Schulz A, Spranger J, Wirth EK, Stachelscheid H, Mergenthaler P, Vajkoczy P, Krude H, Kuhnen P, Bechmann I, Biebermann H. Spatiotemporal Changes of Cerebral Monocarboxylate Transporter 8 Expression. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1366-1383. doi: 10.1089/thy.2019.0544. Epub 2020 Apr 17.
- Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG, Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ. Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation. Lancet. 2004 Oct 16-22;364(9443):1435-7. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17226-7.
- Remerand G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D, Touraine R, Rodriguez D, Curie A, Perreton N, Des Portes V, Sarret C; RMLX/AHDS Study Group. Expanding the phenotypic spectrum of Allan-Herndon-Dudley syndrome in patients with SLC16A2 mutations. Dev Med Child Neurol. 2019 Dec;61(12):1439-1447. doi: 10.1111/dmcn.14332. Epub 2019 Aug 13.
- Groeneweg S, van Geest FS, Abaci A, Alcantud A, Ambegaonkar GP, Armour CM, Bakhtiani P, Barca D, Bertini ES, van Beynum IM, Brunetti-Pierri N, Bugiani M, Cappa M, Cappuccio G, Castellotti B, Castiglioni C, Chatterjee K, de Coo IFM, Coutant R, Craiu D, Crock P, DeGoede C, Demir K, Dica A, Dimitri P, Dolcetta-Capuzzo A, Dremmen MHG, Dubey R, Enderli A, Fairchild J, Gallichan J, George B, Gevers EF, Hackenberg A, Halasz Z, Heinrich B, Huynh T, Klosowska A, van der Knaap MS, van der Knoop MM, Konrad D, Koolen DA, Krude H, Lawson-Yuen A, Lebl J, Linder-Lucht M, Lorea CF, Lourenco CM, Lunsing RJ, Lyons G, Malikova J, Mancilla EE, McGowan A, Mericq V, Lora FM, Moran C, Muller KE, Oliver-Petit I, Paone L, Paul PG, Polak M, Porta F, Poswar FO, Reinauer C, Rozenkova K, Menevse TS, Simm P, Simon A, Singh Y, Spada M, van der Spek J, Stals MAM, Stoupa A, Subramanian GM, Tonduti D, Turan S, den Uil CA, Vanderniet J, van der Walt A, Wemeau JL, Wierzba J, de Wit MY, Wolf NI, Wurm M, Zibordi F, Zung A, Zwaveling-Soonawala N, Visser WE. Disease characteristics of MCT8 deficiency: an international, retrospective, multicentre cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jul;8(7):594-605. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30153-4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr;10(4):e7. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00082-1.
- Tonduti D, Vanderver A, Berardinelli A, Schmidt JL, Collins CD, Novara F, Genni AD, Mita A, Triulzi F, Brunstrom-Hernandez JE, Zuffardi O, Balottin U, Orcesi S. MCT8 deficiency: extrapyramidal symptoms and delayed myelination as prominent features. J Child Neurol. 2013 Jun;28(6):795-800. doi: 10.1177/0883073812450944. Epub 2012 Jul 17.
- Masnada S, Sarret C, Antonello CE, Fadilah A, Krude H, Mura E, Mordekar S, Nicita F, Olivotto S, Orcesi S, Porta F, Remerand G, Siri B, Wilpert NM, Amir-Yazdani P, Bertini E, Schuelke M, Bernard G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D. Movement disorders in MCT8 deficiency/Allan-Herndon-Dudley Syndrome. Mol Genet Metab. 2022 Jan;135(1):109-113. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.12.003. Epub 2021 Dec 16.
- Wilpert NM, Tonduti D, Vaia Y, Krude H, Sarret C, Schuelke M. Establishing Patient-Centered Outcomes for MCT8 Deficiency: Stakeholder Engagement and Systematic Literature Review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023 Oct 20;19:2195-2216. doi: 10.2147/NDT.S379703. eCollection 2023.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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その他の研究ID番号
- EA2_026_20
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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