Tilmeld dig patienter med skjoldbruskkirtelhormonresistens. (DEEPTYPE)

Skjoldbruskkirtelhormoner (TH) er af afgørende betydning for udviklingen og funktionen af ​​hjernen. En mangel på føtal thyreoideahormon (TH) forsyning er blevet forbundet med betydelig psykomotorisk retardering hos børn født i områder med utilstrækkelig jodforsyning. Utilstrækkelig postnatal produktion af thyreoideahormoner (TH) kan resultere i intellektuelle og motoriske handicap. Disse kan forebygges ved tilskud af L-thyroxin (T4) hos børn med medfødt hypothyroidisme umiddelbart efter fødslen.

I tilfælde af nedsat transport af thyreoideahormoner ind i hjernevævet eller ved defekte lokale thyreoideahormonreceptorer hæmmes den cerebrale virkning af disse hormoner på trods af tilstedeværelsen af ​​en tilstrækkelig thyreoideahormonproduktion. Sådanne tilstande kan skyldes mutationer i enten SLC16A2, som koder for monocarboxylattransportøren 8 (MCT8), eller THRA, som koder for thyreoideahormonreceptoren alfa (THRa). THRα er bredt udtrykt i centralnervesystemet (CNS). I begge tilfælde resulterer fraværet af lokal TH-handling i alvorligt intellektuelt handicap, udviklingsforsinkelse, bevægelsesforstyrrelser og nedsatte hjernevolumener. I modsætning til de resultater, der blev observeret i tilfælde af medfødt hypothyroidisme, var behandlingsforsøg, der involverede substitution af TH, ineffektive til at forhindre den neurologiske fænotype hos disse børn.

Det fulde genotypiske og fænotypiske spektrum af disse børn er endnu ikke udforsket. Det forventes, at begge tilstande vil være betydeligt underdiagnosticerede, da kendskabet til disse differentialdiagnoser i det pædiatriske samfund forbliver begrænset. Da standardscreeningsparametrene, såsom thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), ikke ændres, bliver tilstanden ofte overset og diagnosticeres oftest kun "tilfældigt" gennem næste generations sekvensering.

Den eneste endokrine uregelmæssighed er en relativ forhøjelse af 3,3',5-triiodothyronin (T3) sammenlignet med T4. Dette er dog ikke en parameter, der rutinemæssigt måles. Oftere er koncentrationerne af de frie plasmakoncentrationer af disse hormoner, f.eks. fT3 og fT4, måles.

Til dato er kun patienter med mutationer i de kodende regioner af de respektive loci blevet beskrevet. Det kan med rimelighed antages, at mutationer i de ikke-kodende regulatoriske regioner vil resultere i afbrydelse af den vævsspecifikke TH-virkning i den MCT8/THRa-deficiente hjerne. Tilsvarende er forstyrrelser i genekspression som følge af mutante regulatoriske enhancer-sekvenser for nylig blevet identificeret i andre endokrine lidelser, herunder medfødt diabetes og hjernens udviklingsforstyrrelser.

Formålet med denne undersøgelse er at øge det diagnostiske udbytte for MCT8- og THRα-mangler ved at anvende serum-fT3/fT4-forholdet som en potentielt mere sofistikeret screeningsparameter. Endvidere vil efterforskerne studere den genomiske regulering af begge gener. Patientregistret "DEEPTYPE" vil blive brugt til at dokumentere retrospektive og prospektive kliniske data fra identificerede børn med kodende eller ikke-kodende mutationer. Dette vil gøre det muligt for efterforskerne at identificere patienter med ikke-kodende mutationer og opdage patienter med mildere fænotyper, der kun præsenterer en undergruppe af symptomer set i begge "klassiske" tilstande.