Registreer u voor patiënten met schildklierhormoonresistentie. (DEEPTYPE)

Schildklierhormonen (TH) zijn van cruciaal belang voor de ontwikkeling en het functioneren van de hersenen. Een tekort aan foetaal schildklierhormoon (TH) is in verband gebracht met aanzienlijke psychomotorische vertraging bij kinderen geboren in regio's met onvoldoende jodiumvoorziening. Onvoldoende postnatale productie van schildklierhormonen (TH) kan leiden tot intellectuele en motorische beperkingen. Deze kunnen worden voorkomen door suppletie met L-thyroxine (T4) bij kinderen met aangeboren hypothyreoïdie onmiddellijk na de geboorte.

Bij een verstoord transport van schildklierhormonen naar het hersenweefsel of bij defecte lokale schildklierhormoonreceptoren wordt de cerebrale werking van deze hormonen echter belemmerd, ondanks de aanwezigheid van voldoende schildklierhormoonproductie. Dergelijke aandoeningen kunnen het gevolg zijn van mutaties in SLC16A2, dat codeert voor de monocarboxylaattransporter 8 (MCT8), of THRA, dat codeert voor de schildklierhormoonreceptor-alfa (THRα). THRa wordt op grote schaal tot expressie gebracht in het centrale zenuwstelsel (CZS). In beide gevallen resulteert de afwezigheid van lokale TH-werking in een ernstige verstandelijke beperking, ontwikkelingsachterstand, bewegingsstoornissen en verminderde hersenvolumes. In tegenstelling tot de uitkomsten die werden waargenomen bij gevallen van congenitale hypothyreoïdie, waren behandelonderzoeken waarbij TH werd vervangen niet effectief bij het voorkomen van het neurologische fenotype bij deze kinderen.

Het volledige genotypische en fenotypische spectrum van deze kinderen moet nog worden onderzocht. Er wordt verwacht dat beide aandoeningen aanzienlijk ondergediagnosticeerd zullen worden, aangezien de kennis over deze differentiële diagnoses binnen de pediatrische gemeenschap beperkt blijft. Omdat de standaard screeningparameters, zoals het schildklierstimulerend hormoon (TSH), niet worden gewijzigd, wordt de aandoening vaak over het hoofd gezien en wordt deze meestal slechts ‘per ongeluk’ gediagnosticeerd via sequencing van de volgende generatie.

De enige endocriene onregelmatigheid is een relatieve verhoging van 3,3',5-trijoodthyronine (T3) in vergelijking met T4. Dit is echter geen parameter die routinematig wordt gemeten. Vaker zijn de concentraties van de vrije plasmaconcentraties van deze hormonen, b.v. fT3 en fT4 worden gemeten.

Tot nu toe zijn alleen patiënten met mutaties in de coderende gebieden van de respectieve loci beschreven. Redelijkerwijs kan worden aangenomen dat mutaties in de niet-coderende regulerende gebieden zullen resulteren in verstoring van de weefselspecifieke TH-werking in de MCT8/THRa-deficiënte hersenen. Op soortgelijke wijze zijn recentelijk verstoringen in de genexpressie als gevolg van mutante regulerende versterkersequenties geïdentificeerd bij andere endocriene stoornissen, waaronder congenitale diabetes en ontwikkelingsstoornissen van de hersenen.

Het doel van deze studie is om de diagnostische opbrengst voor MCT8- en THRa-deficiënties te verbeteren door de serum fT3/fT4-ratio te gebruiken als een potentieel meer geavanceerde screeningsparameter. Bovendien zullen de onderzoekers de genomische regulatie van beide genen bestuderen. Het patiëntenregister "DEEPTYPE" zal worden gebruikt om retrospectieve en prospectieve klinische gegevens van geïdentificeerde kinderen met coderende of niet-coderende mutaties uitgebreid te documenteren. Dit zal de onderzoekers in staat stellen patiënten met niet-coderende mutaties te identificeren en patiënten met mildere fenotypes te ontdekken die zich alleen presenteren met een subset van symptomen die worden gezien in beide ‘klassieke’ aandoeningen.