갑상선 호르몬 저항성 환자를 등록하세요. (DEEPTYPE)
갑상선 호르몬 저항성이 있는 환자의 심층 유전자형 및 표현형 분석, 등록 연구.
갑상선 호르몬(TH)은 포유류 뇌의 발달과 기능에 중추적인 역할을 합니다. 갑상선 호르몬이 뇌 조직으로 수송되는 데 장애가 있는 환자나 국소 갑상선 호르몬 수용체에 결함이 있는 환자(총칭하여 갑상선 호르몬 저항성이라고 함)는 정신운동 장애를 경험합니다.
"DEEPTYPE" 레지스트리는 유전형 분석, 특히 갑상선 호르몬 전달체(MCT8) 또는 갑상선 호르몬 수용체 알파(THRα)에 결함이 있는 환자의 신경학적 표현형 분석을 강화할 목적으로 확립되었습니다. 이 레지스트리 기반 연구의 목적은 혈청 fT3/fT4 비율을 보다 정교한 스크리닝 매개변수로 사용하여 MCT8 및 THRα 결핍에 대한 진단 수율을 향상시키는 것입니다. 또한, 연구자들은 두 유전자의 게놈 조절을 연구하고 TH 저항성을 초래하는 추가 코딩 및 비코딩 돌연변이를 식별하려고 시도할 것입니다. 환자 레지스트리 "DEEPTYPE"은 확인된 아동의 후향적 및 전향적 임상 데이터를 포괄적인 방식으로 문서화합니다. 이를 통해 (i) 비암호화 돌연변이가 있는 환자, (ii) "전통적인" 상태 모두에서 나타나는 증상의 하위 집합만 나타내는 경미한 표현형을 가진 환자, (iii) 준비가 된 환자 등 세 가지 주요 그룹을 식별할 수 있습니다. 임상시험을 위해.
연구 개요
상세 설명
갑상선 호르몬(TH)은 뇌의 발달과 기능에 매우 중요합니다. 태아의 갑상선 호르몬(TH) 공급 부족은 요오드 공급이 부족한 지역에서 태어난 어린이의 심각한 정신운동 지체와 관련이 있습니다. 출생 후 갑상선 호르몬(TH) 생산이 부족하면 지적 장애와 운동 장애가 발생할 수 있습니다. 이는 출생 직후 선천성 갑상선 기능 저하증이 있는 어린이의 L-티록신(T4) 보충으로 예방할 수 있습니다.
그러나 갑상선 호르몬이 뇌 조직으로 전달되는 데 장애가 있거나 국소 갑상선 호르몬 수용체에 결함이 있는 경우 충분한 갑상선 호르몬 생산이 있음에도 불구하고 이러한 호르몬의 대뇌 활동이 방해를 받습니다. 이러한 상태는 MCT8(모노카르복실산 운반체 8)을 암호화하는 SLC16A2 또는 THRα(갑상선 호르몬 수용체 알파)를 암호화하는 THRA의 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. THRα는 중추신경계(CNS)에서 널리 발현됩니다. 두 경우 모두 국소 TH 작용이 없으면 심각한 지적 장애, 발달 지연, 운동 장애 및 뇌 용적 감소가 발생합니다. 선천성 갑상선 기능 저하증의 경우 관찰된 결과와는 대조적으로, TH의 대체와 관련된 치료 시험은 이러한 어린이의 신경학적 표현형을 예방하는 데 효과적이지 않았습니다.
이 아이들의 전체 유전형 및 표현형 스펙트럼은 아직 조사되지 않았습니다. 소아 커뮤니티 내에서 이러한 감별 진단에 대한 인식이 여전히 제한되어 있다는 점을 고려하면 두 조건 모두 상당히 과소진단될 것으로 예상됩니다. 갑상선 자극 호르몬(TSH)과 같은 표준 검사 매개변수는 변경되지 않기 때문에 상태는 종종 간과되고 차세대 염기서열 분석을 통해 "우연히" 진단되는 경우가 가장 많습니다.
유일한 내분비 불규칙성은 T4에 비해 3,3',5-트리요오드티로닌(T3)의 상대적 상승입니다. 그러나 이는 일상적으로 측정되는 매개변수가 아닙니다. 더 자주 이러한 호르몬의 자유 혈장 농도는 다음과 같습니다. fT3 및 fT4가 측정됩니다.
현재까지 각 유전자좌의 코딩 영역에 돌연변이가 있는 환자만이 기술되었습니다. 비코딩 조절 영역의 돌연변이로 인해 MCT8/THRα 결핍 뇌에서 조직 특이적 TH 작용이 중단될 것이라고 합리적으로 가정할 수 있습니다. 유사하게, 돌연변이 조절 강화 서열로 인한 유전자 발현의 붕괴는 선천성 당뇨병 및 뇌 발달 장애를 비롯한 다른 내분비 장애에서도 최근 확인되었습니다.
이 연구의 목적은 혈청 fT3/fT4 비율을 잠재적으로 보다 정교한 스크리닝 매개변수로 사용하여 MCT8 및 THRα 결핍에 대한 진단 수율을 향상시키는 것입니다. 또한 연구자들은 두 유전자의 게놈 조절을 연구할 예정이다. 환자 레지스트리 "DEEPTYPE"은 코딩 또는 비코딩 돌연변이가 있는 확인된 아동의 후향적 및 전향적 임상 데이터를 포괄적으로 문서화하는 데 사용됩니다. 이를 통해 연구자들은 비암호화 돌연변이가 있는 환자를 식별하고 두 가지 "전통적인" 상태 모두에서 나타나는 증상의 하위 집합만 나타내는 경미한 표현형을 가진 환자를 발견할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Nina-Maria Wilpert
- 전화번호: 616207 +49 30 450
- 이메일: nina-maria.wilpert@charite.de
연구 연락처 백업
- 이름: Markus Schülke-Gerstenfeld, MD
- 전화번호: 566112 +49 30 450
- 이메일: markus.schuelke@charite.de
연구 장소
-
-
-
Berlin, 독일, 13353
- 모병
- Charité - Universitaetsmedizin Berlin
-
연락하다:
- Nina M Wilpert, MD/PhD
- 전화번호: +49 30 450 616207
- 이메일: nina-maria.wilpert@charite.de
-
연락하다:
- Markus Schülke, MD
- 전화번호: +49 30 4505 66112
- 이메일: markus.schuelke@charite.de
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
- THRα 결핍 환자 => THRA 유전자 또는 그 조절 게놈 영역(예: THRA 유전자에서 코딩 또는 비코딩 병원성 돌연변이가 발견된 환자) 강화제, 프로모터)
- MCT8 결핍 환자 => SLC16A2 유전자 또는 그 조절 게놈 영역(예: SLC16A2 유전자에서 코딩 또는 비코딩 병원성 돌연변이가 발견된 환자) 강화제, 프로모터)
설명
포함 기준:
- SLC16A2에 코딩 또는 비코딩 돌연변이의 존재
- THRA에 코딩 또는 비코딩 돌연변이가 존재합니다.
- 혈청 내 비정상적인 fT3/fT4 비율
- 등록 연구 참여에 대한 간병인의 서면 동의서
제외 기준:
- 동의 철회
- 분자진단의 수정/변경
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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SLC16A2에 돌연변이가 있는 환자
텍스트
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개입 없이 연구 등록
다른 이름들:
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THRA에 돌연변이가 있는 환자
텍스트
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개입 없이 연구 등록
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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유아 운동 및 언어 발달에 대한 설명
기간: 5년
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Bayley 영유아 발달 척도 III => (척도 단위 및 합계 점수)
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5년
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신경학적 이상에 대한 설명
기간: 5년
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해머스미스 유아 신경학적 검사(HINE) => (척도 단위 및 합계 점수)
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5년
|
|
모터 개발 설명
기간: 5년
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대운동 기능 측정(GMFM-88) => (척도 단위 및 합계 점수)
|
5년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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체중
기간: 5년
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킬로그램
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5년
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몸길이
기간: 5년
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센티미터
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5년
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머리 둘레
기간: 5년
|
센티미터
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5년
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치료법(예: Triac, DIPTA, 레보도파/카르비도파)에 대한 반응
기간: 5년
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표준 및 실험적 치료법에 대한 반응 기록
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5년
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T3
기간: 5년
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마이크로그램/리터
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5년
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T4
기간: 5년
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마이크로그램/리터
|
5년
|
|
fT3
기간: 5년
|
마이크로그램/리터
|
5년
|
|
FT4
기간: 5년
|
마이크로그램/리터
|
5년
|
|
TSH
기간: 5년
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리터당 mU
|
5년
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CSF fT3
기간: 5년
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마이크로그램/리터
|
5년
|
|
CSF fT4
기간: 5년
|
마이크로그램/리터
|
5년
|
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뇌척수액 레보도파
기간: 5년
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마이크로몰/l
|
5년
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CSF 호모바닐산(HVA)
기간: 5년
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마이크로몰/l
|
5년
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CSF 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)
기간: 5년
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마이크로몰/l
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5년
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근긴장 이상증의 정량화
기간: 5년
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Burke-Fahn-Marsden 근긴장 이상 평가 척도 => (척도 단위 및 합계 점수)
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5년
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어린이 파킨슨증의 정량화
기간: 5년
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영유아를 위한 파킨슨증 근긴장 이상 척도 => (척도 단위 및 합계 점수)
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5년
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뇌성마비 증상의 정량화
기간: 5년
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뇌성마비 아동 건강 장애 생활 지수 => (척도 단위 및 합계 점수)
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5년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Heiko Krude, MD, Charite University, Berlin, Germany
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, Dica A, Paone L, Rozenkova K, Malikova J, van der Walt A, de Coo IFM, McGowan A, Lyons G, Aarsen FK, Barca D, van Beynum IM, van der Knoop MM, Jansen J, Manshande M, Lunsing RJ, Nowak S, den Uil CA, Zillikens MC, Visser FE, Vrijmoeth P, de Wit MCY, Wolf NI, Zandstra A, Ambegaonkar G, Singh Y, de Rijke YB, Medici M, Bertini ES, Depoorter S, Lebl J, Cappa M, De Meirleir L, Krude H, Craiu D, Zibordi F, Oliver Petit I, Polak M, Chatterjee K, Visser TJ, Visser WE. Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):695-706. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30155-X. Epub 2019 Jul 31.
- Wilpert NM, Krueger M, Opitz R, Sebinger D, Paisdzior S, Mages B, Schulz A, Spranger J, Wirth EK, Stachelscheid H, Mergenthaler P, Vajkoczy P, Krude H, Kuhnen P, Bechmann I, Biebermann H. Spatiotemporal Changes of Cerebral Monocarboxylate Transporter 8 Expression. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1366-1383. doi: 10.1089/thy.2019.0544. Epub 2020 Apr 17.
- Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG, Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ. Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation. Lancet. 2004 Oct 16-22;364(9443):1435-7. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17226-7.
- Remerand G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D, Touraine R, Rodriguez D, Curie A, Perreton N, Des Portes V, Sarret C; RMLX/AHDS Study Group. Expanding the phenotypic spectrum of Allan-Herndon-Dudley syndrome in patients with SLC16A2 mutations. Dev Med Child Neurol. 2019 Dec;61(12):1439-1447. doi: 10.1111/dmcn.14332. Epub 2019 Aug 13.
- Groeneweg S, van Geest FS, Abaci A, Alcantud A, Ambegaonkar GP, Armour CM, Bakhtiani P, Barca D, Bertini ES, van Beynum IM, Brunetti-Pierri N, Bugiani M, Cappa M, Cappuccio G, Castellotti B, Castiglioni C, Chatterjee K, de Coo IFM, Coutant R, Craiu D, Crock P, DeGoede C, Demir K, Dica A, Dimitri P, Dolcetta-Capuzzo A, Dremmen MHG, Dubey R, Enderli A, Fairchild J, Gallichan J, George B, Gevers EF, Hackenberg A, Halasz Z, Heinrich B, Huynh T, Klosowska A, van der Knaap MS, van der Knoop MM, Konrad D, Koolen DA, Krude H, Lawson-Yuen A, Lebl J, Linder-Lucht M, Lorea CF, Lourenco CM, Lunsing RJ, Lyons G, Malikova J, Mancilla EE, McGowan A, Mericq V, Lora FM, Moran C, Muller KE, Oliver-Petit I, Paone L, Paul PG, Polak M, Porta F, Poswar FO, Reinauer C, Rozenkova K, Menevse TS, Simm P, Simon A, Singh Y, Spada M, van der Spek J, Stals MAM, Stoupa A, Subramanian GM, Tonduti D, Turan S, den Uil CA, Vanderniet J, van der Walt A, Wemeau JL, Wierzba J, de Wit MY, Wolf NI, Wurm M, Zibordi F, Zung A, Zwaveling-Soonawala N, Visser WE. Disease characteristics of MCT8 deficiency: an international, retrospective, multicentre cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jul;8(7):594-605. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30153-4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr;10(4):e7. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00082-1.
- Tonduti D, Vanderver A, Berardinelli A, Schmidt JL, Collins CD, Novara F, Genni AD, Mita A, Triulzi F, Brunstrom-Hernandez JE, Zuffardi O, Balottin U, Orcesi S. MCT8 deficiency: extrapyramidal symptoms and delayed myelination as prominent features. J Child Neurol. 2013 Jun;28(6):795-800. doi: 10.1177/0883073812450944. Epub 2012 Jul 17.
- Masnada S, Sarret C, Antonello CE, Fadilah A, Krude H, Mura E, Mordekar S, Nicita F, Olivotto S, Orcesi S, Porta F, Remerand G, Siri B, Wilpert NM, Amir-Yazdani P, Bertini E, Schuelke M, Bernard G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D. Movement disorders in MCT8 deficiency/Allan-Herndon-Dudley Syndrome. Mol Genet Metab. 2022 Jan;135(1):109-113. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.12.003. Epub 2021 Dec 16.
- Wilpert NM, Tonduti D, Vaia Y, Krude H, Sarret C, Schuelke M. Establishing Patient-Centered Outcomes for MCT8 Deficiency: Stakeholder Engagement and Systematic Literature Review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023 Oct 20;19:2195-2216. doi: 10.2147/NDT.S379703. eCollection 2023.
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연구 완료 (추정된)
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