Registrati per i pazienti con resistenza all'ormone tiroideo. (DEEPTYPE)

Gli ormoni tiroidei (TH) sono di vitale importanza per lo sviluppo e il funzionamento del cervello. Una carenza nell’apporto di ormone tiroideo fetale (TH) è stata collegata a un significativo ritardo psicomotorio nei bambini nati in regioni con apporto di iodio inadeguato. Una produzione postnatale insufficiente di ormoni tiroidei (TH) può provocare disabilità intellettive e motorie. Questi possono essere prevenuti con l’integrazione di L-tiroxina (T4) nei bambini con ipotiroidismo congenito immediatamente dopo la nascita.

Tuttavia, in caso di trasporto difettoso degli ormoni tiroidei nel tessuto cerebrale o in caso di recettori locali difettosi degli ormoni tiroidei, l'azione cerebrale di questi ormoni viene ostacolata nonostante la presenza di una sufficiente produzione di ormoni tiroidei. Tali condizioni possono derivare da mutazioni in SLC16A2, che codifica per il trasportatore del monocarbossilato 8 (MCT8), o THRA, che codifica per il recettore alfa dell'ormone tiroideo (THRα). La THRα è ampiamente espressa nel sistema nervoso centrale (SNC). In entrambi i casi, l’assenza di azione locale del TH si traduce in grave disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo, disturbi del movimento e diminuzione dei volumi cerebrali. In contrasto con i risultati osservati nei casi di ipotiroidismo congenito, gli studi terapeutici che prevedevano la sostituzione del TH si sono rivelati inefficaci nel prevenire il fenotipo neurologico in questi bambini.

L’intero spettro genotipico e fenotipico di questi bambini deve ancora essere esplorato. Si prevede che entrambe le condizioni saranno significativamente sottodiagnosticate, dato che la conoscenza di queste diagnosi differenziali all’interno della comunità pediatrica rimane limitata. Poiché i parametri di screening standard, come l'ormone stimolante la tiroide (TSH), non sono alterati, la condizione viene spesso trascurata e nella maggior parte dei casi viene diagnosticata solo "accidentalmente" attraverso il sequenziamento di nuova generazione.

L'unica irregolarità endocrina è un aumento relativo della 3,3',5-triiodotironina (T3) rispetto alla T4. Questo però non è un parametro che viene misurato abitualmente. Più spesso le concentrazioni plasmatiche libere di questi ormoni, ad es. Vengono misurati fT3 e fT4.

Ad oggi sono stati descritti solo pazienti con mutazioni nelle regioni codificanti dei rispettivi loci. Si può ragionevolmente presumere che le mutazioni nelle regioni regolatorie non codificanti comporteranno l'interruzione dell'azione TH tessuto-specifica nel cervello carente di MCT8/THRα. Allo stesso modo, le interruzioni nell'espressione genica derivanti da sequenze mutanti di potenziatori regolatori sono state recentemente identificate in altri disturbi endocrini, tra cui il diabete congenito e i disturbi dello sviluppo cerebrale.

L'obiettivo di questo studio è quello di migliorare la resa diagnostica per le carenze di MCT8 e THRα utilizzando il rapporto fT3/fT4 sierico come parametro di screening potenzialmente più sofisticato. Inoltre, i ricercatori studieranno la regolazione genomica di entrambi i geni. Il registro dei pazienti "DEEPTYPE" verrà utilizzato per documentare in modo completo i dati clinici retrospettivi e prospettici dei bambini identificati con mutazioni codificanti o non codificanti. Ciò consentirà ai ricercatori di identificare i pazienti con mutazioni non codificanti e di scoprire pazienti con fenotipi più lievi che presentano solo un sottoinsieme di sintomi osservati in entrambe le condizioni "classiche".