Registrer deg for pasienter med skjoldbruskhormonresistens. (DEEPTYPE)

Skjoldbruskhormoner (TH) er av vital betydning for utviklingen og funksjonen til hjernen. Mangel på føtalt skjoldbruskkjertelhormon (TH) har vært knyttet til betydelig psykomotorisk retardasjon hos barn født i områder med utilstrekkelig jodforsyning. Utilstrekkelig postnatal produksjon av thyreoideahormoner (TH) kan føre til intellektuelle og motoriske funksjonshemminger. Disse kan forebygges ved tilskudd av L-tyroksin (T4) hos barn med medfødt hypotyreose umiddelbart etter fødselen.

Ved nedsatt transport av skjoldbruskkjertelhormoner inn i hjernevevet eller ved defekte lokale skjoldbruskkjertelhormonreseptorer, hindres imidlertid den cerebrale virkningen av disse hormonene til tross for tilstedeværelsen av tilstrekkelig produksjon av skjoldbruskkjertelhormon. Slike tilstander kan skyldes mutasjoner i enten SLC16A2, som koder for monokarboksylattransportøren 8 (MCT8), eller THRA, som koder for skjoldbruskhormonreseptoren alfa (THRα). THRα er mye uttrykt i sentralnervesystemet (CNS). I begge tilfeller resulterer fravær av lokal TH-handling i alvorlig intellektuell funksjonshemming, utviklingsforsinkelse, bevegelsesforstyrrelser og reduserte hjernevolumer. I motsetning til resultatene som ble observert i tilfeller av medfødt hypotyreose, var behandlingsforsøk som involverte substitusjon av TH ineffektive for å forhindre den nevrologiske fenotypen hos disse barna.

Det fulle genotypiske og fenotypiske spekteret til disse barna har ennå ikke blitt utforsket. Det forventes at begge tilstandene vil være betydelig underdiagnostisert, gitt at bevisstheten om disse differensialdiagnosene i det pediatriske miljøet fortsatt er begrenset. Siden standard screeningsparametere, som thyroidstimulerende hormon (TSH), ikke endres, blir tilstanden ofte oversett og diagnostiseres oftest bare "tilfeldigvis" gjennom neste generasjons sekvensering.

Den eneste endokrine uregelmessigheten er en relativ økning av 3,3',5-trijodtyronin (T3) sammenlignet med T4. Dette er imidlertid ikke en parameter som måles rutinemessig. Oftere er konsentrasjonene av de frie plasmakonsentrasjonene av disse hormonene, f.eks. fT3 og fT4, måles.

Til dags dato er kun pasienter med mutasjoner i de kodende regionene til de respektive lociene beskrevet. Det kan med rimelighet antas at mutasjoner i de ikke-kodende regulatoriske områdene vil resultere i forstyrrelse av den vevsspesifikke TH-virkningen i den MCT8/THRa-mangelfulle hjernen. Tilsvarende har forstyrrelser i genuttrykk som følge av mutante regulatoriske forsterkersekvenser nylig blitt identifisert i andre endokrine lidelser, inkludert medfødt diabetes og hjerneutviklingsforstyrrelser.

Målet med denne studien er å øke det diagnostiske utbyttet for MCT8- og THRα-mangler ved å bruke serum-fT3/fT4-forholdet som en potensielt mer sofistikert screeningsparameter. Videre skal etterforskerne studere den genomiske reguleringen av begge genene. Pasientregisteret "DEEPTYPE" vil bli brukt til å dokumentere retrospektive og prospektive kliniske data på identifiserte barn med kodende eller ikke-kodende mutasjoner. Dette vil gjøre det mulig for etterforskerne å identifisere pasienter med ikke-kodende mutasjoner og oppdage pasienter med mildere fenotyper som bare presenterer en undergruppe av symptomer sett i begge "klassiske" tilstander.