Rekisteröidy potilaille, joilla on kilpirauhashormoniresistenssi. (DEEPTYPE)
Kilpirauhashormoniresistenssipotilaiden syvä geno- ja fenotyypitys, rekisteritutkimus.
Kilpirauhashormoneilla (TH) on keskeinen rooli nisäkkään aivojen kehityksessä ja toiminnassa. Potilaat, joilla on heikentynyt kilpirauhashormonien kuljetus aivokudokseen tai viallisen paikallisen kilpirauhashormonireseptorin tapauksessa (jota kutsutaan yhteisesti kilpirauhashormoniresistenssiksi), kokevat myöhemmin psykomotorisia vammoja.
"DEEPTYPE"-rekisteri on perustettu tavoitteena tehostaa genotyypitystä ja erityisesti neurologista fenotyypitystä potilailla, joilla on joko kilpirauhashormonin kuljettajan (MCT8) tai kilpirauhashormonireseptorin alfan (THRα) puutteita. Tämän rekisteripohjaisen tutkimuksen tavoitteena on parantaa MCT8- ja THRa-puutteiden diagnostista saantoa käyttämällä seerumin fT3/fT4-suhdetta kehittyneempänä seulontaparametrina. Lisäksi tutkijat tutkivat molempien geenien genomista säätelyä ja yrittävät tunnistaa lisää koodaavia ja ei-koodaavia mutaatioita, jotka johtavat TH-resistenssiin. Potilasrekisteri "DEEPTYPE" dokumentoi tunnistettujen lasten retrospektiiviset ja prospektiiviset kliiniset tiedot kattavasti. Tämä mahdollistaa kolmen avainryhmän tunnistamisen: (i) potilaat, joilla on ei-koodaavia mutaatioita, (ii) potilaat, joilla on lievempiä fenotyyppejä, joilla on vain osa oireista, joita havaitaan molemmissa "klassisissa" tiloissa, ja (iii) potilaat, jotka ovat valmiita. kliinisiä tutkimuksia varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kilpirauhashormonit (TH) ovat elintärkeitä aivojen kehitykselle ja toiminnalle. Sikiön kilpirauhashormonin (TH) saannin puute on yhdistetty merkittävään psykomotoriseen hidastumiseen lapsilla, jotka ovat syntyneet alueilla, joilla jodin saanti on riittämätön. Riittämätön postnataalinen kilpirauhashormonien (TH) tuotanto voi johtaa älyllisiin ja motorisiin vammoihin. Näitä voidaan ehkäistä L-tyroksiinilla (T4) lapsilla, joilla on synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta heti syntymän jälkeen.
Kuitenkin, jos kilpirauhashormonien kuljetus aivokudokseen heikkenee tai paikalliset kilpirauhashormonireseptorit ovat viallisia, näiden hormonien aivotoiminta estyy huolimatta riittävästä kilpirauhashormonituotannosta. Sellaiset tilat voivat johtua mutaatioista joko SLC16A2:ssa, joka koodaa monokarboksylaattikuljettajaa 8 (MCT8), tai THRA:ssa, joka koodaa kilpirauhashormonireseptoria alfaa (THRa). THRa ekspressoituu laajalti keskushermostossa (CNS). Molemmissa tapauksissa paikallisen TH-toiminnan puuttuminen johtaa vakavaan älylliseen vammaisuuteen, kehityksen viivästymiseen, liikehäiriöihin ja aivojen tilavuuden vähenemiseen. Toisin kuin synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tapauksissa, TH:n korvaamiseen liittyvät hoitotutkimukset eivät olleet tehokkaita estämään neurologista fenotyyppiä näillä lapsilla.
Näiden lasten koko genotyyppi- ja fenotyyppikirjoa ei ole vielä tutkittu. On odotettavissa, että molemmat sairaudet alidiagnosoidaan merkittävästi, koska tietoisuus näistä erodiagnooseista on lapsiyhteisössä edelleen rajallista. Koska tavanomaiset seulontaparametrit, kuten kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH), eivät muutu, tila jätetään usein huomiotta ja se diagnosoidaan useimmiten vain "vahingossa" seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.
Ainoa endokriininen epäsäännöllisyys on 3,3',5-trijodityroniinin (T3) suhteellinen nousu verrattuna T4:ään. Tämä ei kuitenkaan ole rutiininomaisesti mitattu parametri. Useammin näiden hormonien vapaiden plasmapitoisuuksien pitoisuudet, esim. fT3 ja fT4 mitataan.
Tähän mennessä on kuvattu vain potilaita, joilla on mutaatioita vastaavien lokusten koodaavilla alueilla. Voidaan kohtuudella olettaa, että mutaatiot ei-koodaavilla säätelyalueilla johtavat kudosspesifisen TH-toiminnan häiriintymiseen MCT8/THRa-puutteellisissa aivoissa. Samoin on äskettäin tunnistettu geenien ilmentymisen häiriöitä, jotka johtuvat mutanttien säätelyn tehostajasekvensseistä, muissa endokriinisissä sairauksissa, mukaan lukien synnynnäinen diabetes ja aivojen kehityshäiriöt.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa MCT8- ja THRa-puutteiden diagnostista saantoa käyttämällä seerumin fT3/fT4-suhdetta mahdollisesti kehittyneempänä seulontaparametrina. Lisäksi tutkijat tutkivat molempien geenien genomista säätelyä. Potilasrekisteriä "DEEPTYPE" käytetään kattavasti dokumentoimaan retrospektiiviset ja prospektiiviset kliiniset tiedot tunnistetuista lapsista, joilla on koodaavia tai ei-koodaavia mutaatioita. Tämä antaa tutkijoille mahdollisuuden tunnistaa potilaat, joilla on ei-koodaavia mutaatioita, ja löytää potilaita, joilla on lievempiä fenotyyppejä, joilla on vain osa oireista, joita havaitaan molemmissa "klassisissa" olosuhteissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nina-Maria Wilpert
- Puhelinnumero: 616207 +49 30 450
- Sähköposti: nina-maria.wilpert@charite.de
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Markus Schülke-Gerstenfeld, MD
- Puhelinnumero: 566112 +49 30 450
- Sähköposti: markus.schuelke@charite.de
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 13353
- Rekrytointi
- Charite - Universitaetsmedizin Berlin
-
Ottaa yhteyttä:
- Nina M Wilpert, MD/PhD
- Puhelinnumero: +49 30 450 616207
- Sähköposti: nina-maria.wilpert@charite.de
-
Ottaa yhteyttä:
- Markus Schülke, MD
- Puhelinnumero: +49 30 4505 66112
- Sähköposti: markus.schuelke@charite.de
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
- Potilaat, joilla on THRα-puutos => Potilaat, joiden THRA-geenissä tai sitä säätelevissä genomialueilla havaittiin koodaava tai ei-koodaava patogeeninen mutaatio (esim. tehostajat, edistäjät)
- Potilaat, joilla on MCT8-puutos => Potilaat, joilla koodaava tai ei-koodaava patogeeninen mutaatio on löydetty SLC16A2-geenistä tai sitä säätelevistä genomialueista (esim. tehostajat, edistäjät)
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Koodaavan tai ei-koodaavan mutaation esiintyminen SLC16A2:ssa
- Koodaavan tai ei-koodaavan mutaation esiintyminen THRA:ssa
- Epänormaali fT3/fT4-suhde seerumissa
- Omaishoitajien kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen rekisteritutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Suostumuksen peruuttaminen
- Molekyylidiagnoosin korjaus/muutos
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Potilaat, joilla on mutaatioita SLC16A2:ssa
Teksti
|
rekisteröidä tutkimus ilman väliintuloa
Muut nimet:
|
|
Potilaat, joilla on THRA-mutaatioita
Teksti
|
rekisteröidä tutkimus ilman väliintuloa
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuvaus vauvan motoriikasta ja kielen kehityksestä
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Bayley Scales of Infant and Toddler Development III => (Asteikon yksiköt ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
|
Kuvaus neurologisista poikkeavuuksista
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) => (yksiköt asteikolla ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
|
Kuvaus motorisesta kehityksestä
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Moottorin bruttofunktion mitta (GMFM-88) => (asteikon yksiköt ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
kehon paino
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
kiloa
|
5 vuotta
|
|
kehon pituus
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
senttimetriä
|
5 vuotta
|
|
pään ympärysmitta
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
senttimetriä
|
5 vuotta
|
|
Hoitojen vaste (esim. Triac, DIPTA, levodopa/karbidopa)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Vakio- ja kokeellisten hoitojen vasteiden kirjaaminen
|
5 vuotta
|
|
T3
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
T4
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
fT3
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
fT4
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
TSH
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mU litraa kohti
|
5 vuotta
|
|
CSF fT3
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
CSF fT4
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikrogrammaa litrassa
|
5 vuotta
|
|
CSF levodopa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikromol/l
|
5 vuotta
|
|
CSF-homovanilliinihappo (HVA)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikromol/l
|
5 vuotta
|
|
CSF 5-hydroksi-indolietikkahappo (5-HIAA)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
mikromol/l
|
5 vuotta
|
|
Dystonian kvantifiointi
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale => (yksiköt asteikolla ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
|
Parkinsonismin kvantifiointi lapsilla
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Parkinsonin dystonia-asteikko imeväisille ja pienille lapsille => (asteikon yksiköt ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
|
Aivohalvauksen oireiden kvantifiointi
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Aivovammaisen lapsen elinikäisen terveysindeksi => (yksiköt asteikolla ja summapisteet)
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Heiko Krude, MD, Charite University, Berlin, Germany
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Groeneweg S, Peeters RP, Moran C, Stoupa A, Auriol F, Tonduti D, Dica A, Paone L, Rozenkova K, Malikova J, van der Walt A, de Coo IFM, McGowan A, Lyons G, Aarsen FK, Barca D, van Beynum IM, van der Knoop MM, Jansen J, Manshande M, Lunsing RJ, Nowak S, den Uil CA, Zillikens MC, Visser FE, Vrijmoeth P, de Wit MCY, Wolf NI, Zandstra A, Ambegaonkar G, Singh Y, de Rijke YB, Medici M, Bertini ES, Depoorter S, Lebl J, Cappa M, De Meirleir L, Krude H, Craiu D, Zibordi F, Oliver Petit I, Polak M, Chatterjee K, Visser TJ, Visser WE. Effectiveness and safety of the tri-iodothyronine analogue Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):695-706. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30155-X. Epub 2019 Jul 31.
- Wilpert NM, Krueger M, Opitz R, Sebinger D, Paisdzior S, Mages B, Schulz A, Spranger J, Wirth EK, Stachelscheid H, Mergenthaler P, Vajkoczy P, Krude H, Kuhnen P, Bechmann I, Biebermann H. Spatiotemporal Changes of Cerebral Monocarboxylate Transporter 8 Expression. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1366-1383. doi: 10.1089/thy.2019.0544. Epub 2020 Apr 17.
- Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG, Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ. Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation. Lancet. 2004 Oct 16-22;364(9443):1435-7. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17226-7.
- Remerand G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D, Touraine R, Rodriguez D, Curie A, Perreton N, Des Portes V, Sarret C; RMLX/AHDS Study Group. Expanding the phenotypic spectrum of Allan-Herndon-Dudley syndrome in patients with SLC16A2 mutations. Dev Med Child Neurol. 2019 Dec;61(12):1439-1447. doi: 10.1111/dmcn.14332. Epub 2019 Aug 13.
- Groeneweg S, van Geest FS, Abaci A, Alcantud A, Ambegaonkar GP, Armour CM, Bakhtiani P, Barca D, Bertini ES, van Beynum IM, Brunetti-Pierri N, Bugiani M, Cappa M, Cappuccio G, Castellotti B, Castiglioni C, Chatterjee K, de Coo IFM, Coutant R, Craiu D, Crock P, DeGoede C, Demir K, Dica A, Dimitri P, Dolcetta-Capuzzo A, Dremmen MHG, Dubey R, Enderli A, Fairchild J, Gallichan J, George B, Gevers EF, Hackenberg A, Halasz Z, Heinrich B, Huynh T, Klosowska A, van der Knaap MS, van der Knoop MM, Konrad D, Koolen DA, Krude H, Lawson-Yuen A, Lebl J, Linder-Lucht M, Lorea CF, Lourenco CM, Lunsing RJ, Lyons G, Malikova J, Mancilla EE, McGowan A, Mericq V, Lora FM, Moran C, Muller KE, Oliver-Petit I, Paone L, Paul PG, Polak M, Porta F, Poswar FO, Reinauer C, Rozenkova K, Menevse TS, Simm P, Simon A, Singh Y, Spada M, van der Spek J, Stals MAM, Stoupa A, Subramanian GM, Tonduti D, Turan S, den Uil CA, Vanderniet J, van der Walt A, Wemeau JL, Wierzba J, de Wit MY, Wolf NI, Wurm M, Zibordi F, Zung A, Zwaveling-Soonawala N, Visser WE. Disease characteristics of MCT8 deficiency: an international, retrospective, multicentre cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jul;8(7):594-605. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30153-4. Erratum In: Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr;10(4):e7. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00082-1.
- Tonduti D, Vanderver A, Berardinelli A, Schmidt JL, Collins CD, Novara F, Genni AD, Mita A, Triulzi F, Brunstrom-Hernandez JE, Zuffardi O, Balottin U, Orcesi S. MCT8 deficiency: extrapyramidal symptoms and delayed myelination as prominent features. J Child Neurol. 2013 Jun;28(6):795-800. doi: 10.1177/0883073812450944. Epub 2012 Jul 17.
- Masnada S, Sarret C, Antonello CE, Fadilah A, Krude H, Mura E, Mordekar S, Nicita F, Olivotto S, Orcesi S, Porta F, Remerand G, Siri B, Wilpert NM, Amir-Yazdani P, Bertini E, Schuelke M, Bernard G, Boespflug-Tanguy O, Tonduti D. Movement disorders in MCT8 deficiency/Allan-Herndon-Dudley Syndrome. Mol Genet Metab. 2022 Jan;135(1):109-113. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.12.003. Epub 2021 Dec 16.
- Wilpert NM, Tonduti D, Vaia Y, Krude H, Sarret C, Schuelke M. Establishing Patient-Centered Outcomes for MCT8 Deficiency: Stakeholder Engagement and Systematic Literature Review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023 Oct 20;19:2195-2216. doi: 10.2147/NDT.S379703. eCollection 2023.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Hermoston sairaudet
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Neurokäyttäytymisoireet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Kilpirauhasen sairaudet
- Neuromuskulaariset ilmenemismuodot
- Dyskinesiat
- Neurokehityshäiriöt
- Hypertyroksinemia
- Kilpirauhasen vajaatoiminta
- Kohtaukset
- Dystonia
- Henkinen vamma
- Lihashypotonia
- Kilpirauhashormoniresistenssioireyhtymä
Muut tutkimustunnusnumerot
- EA2_026_20
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .