肥満手術患者における術後の吐き気と嘔吐の予防のための Barhemsys を評価するためのパイロット研究

吐き気と嘔吐は、全身麻酔後の最も一般的な有害事象の 2 つであり、その発生率は一般人口で 30%、高リスク個人では 80% です。 肥満外科手術集団では、この外科手術集団のほぼ 80% が PONV に罹患していると報告されており、ある研究では、適切な予防にもかかわらず PONV 率が 60% 近くであることが示されています。 術後の吐き気と嘔吐（PONV）は患者の大きな不満であり、麻酔後治療室（PACU）の滞在期間の増加、予期せぬ入院、医療費の増加の一因となっています。 研究によると、高リスク個人の 30% が、適切な予防にもかかわらず PONV を経験することが示されています。 現在のPONV研究では、PONVのリスクを軽減するために、複数の別々の受容体に作用する複数の制吐薬を提供することが推奨されています。

PONV が重大な罹患率を伴う可能性がある高リスク手術では、術後の吐き気や嘔吐の予防が特に重要です。 肥満手術は、術直後の吐き気や嘔吐が外科的吻合に悪影響を与える可能性がある一例です。 現在の文献では、一般外科集団における PONV の予防と治療に Barhemsys を使用することが支持されています6。しかし、高リスクの肥満手術における Barhemsys の使用は、研究と証拠に基づいた治療が不足している主要な分野です。 Barhemsys は、PONV の治療と予防のために承認された唯一の FDA 承認薬です。

この研究の目標は、高リスクの外科手術集団におけるPONV予防薬としてのバルヘムシスの有効性を、異なる時点で評価することである。最初は麻酔導入中、2番目は肥満手術後、被験者の報告した吐き気や嘔吐、または薬物の使用によって測定される。 PACU 滞在中および外科手術後 24 時間以内の救援制吐薬、被験者の全体的な満足度、および PACU 滞在期間。

前向き、無作為化、被験者盲検、プラセボ対照クロスオーバーパイロット研究。

プライマリーアーム：このパイロット研究では、ランダム化、被験者盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験デザインを利用して、バージニアメイソンメディカルセンターという単一の手術施設で肥満手術患者のPONV予防におけるBarhemsysの有効性を評価します。 麻酔提供者（認定看護師麻酔科医、医師）は、対象者のケアのために失明することはありません。吐き気のコントロールは、対象者に以前に提供された薬物が最適な吐き気のコントロールと予防を妨げることを知らずに、異なるクラスの薬物を使用するときに最も効果的です。 被験者の観察を行う研究スタッフ、および被験者は治験薬について盲検化されます。 被験者の事前スクリーニングには、被験者の健康歴と現在の投薬のレビューが含まれます。 基準を満たし、参加に同意した被験者は、コンピューターで生成された腕の割り当てにより、2 つのグループのうちの 1 つに 1:1 でランダムに割り当てられます。

参加者は、バルヘムシスと標準的な吐き気予防を受けるバルヘムシス群（実験群）、または全身麻酔中に生理食塩水（1mL IV）と標準的な吐き気予防を受けるプラセボ群（プラセボ群）のいずれかにランダムに割り当てられます。 ランダム化は、翌週の計画された OR 症例の前に毎週金曜日の夜に行われます。 研究薬は当社の治験薬局によって配布および管理されます。 プラセボ (1 mL NS IV) は各手術室の場所に配置されます。 Barhemsys (5mg IV、Barhemsys グループ) またはプラセボ (1 mL NS IV、対照グループ) が全身麻酔導入時に投与されます7。

バルヘムシス群およびプラセボ群（プラセボ-バルヘムシス群、およびプラセボ-プラセボ群）の被験者は、以下の標準的な吐き気予防を受けます。

麻酔導入直後にデキサメタゾン 4mg IV。 外科的処置の間中、50mcg/kg/分の速度でのプロポフォール注入は、外科的処置の終了の15分前に停止された。

抜管の10分前にオンダンセトロン4mg IV。

二次群：プラセボ群の被験者は、研究の二次群へのクロスオーバーの対象となります。 セカンダリ アームでのランダム化は、プライマリ アームでの最初のランダム化の後に行われます。 スタッフメンバー（看護師、医師）は、被験者のケアのために失明することはありません。吐き気のコントロールは、異なるクラスの薬物を使用するときに最も効果的です。被験者に以前に提供された薬物が最適な吐き気のコントロールと予防を妨げることを知らない場合。 被験者の観察や調査管理を行う研究スタッフは、治験薬について盲検化されます。

二次治療群の被験者は、PACU での PONV の第一選択治療として、バルヘムシス (10 mg IV、プラセボ - バルヘムシス群) またはプラセボ (2mL の生理食塩水 IV、プラセボ - プラセボ群) のいずれかを受けるように無作為に割り付けられます。 二次アームの場合、被験者が物理的に PACU 内にいる間、いつでも Barhemsys またはプラセボを投与できます。 バルヘムシスまたはプラセボによるPONV治療後に吐き気が続く場合、第一選択治療後5分以内に被験者の病歴に基づいて追加のPONV治療薬が被験者に提供されます。 研究薬は当社の治験薬局によって配布および管理されます。 プラセボは被験者のベッドサイドに置かれます (2mL NS IV)。

研究者は、PACU 内および手術後 24 時間 (+/- 6 時間) で被験者を観察し、被験者の吐き気の重症度 (数値評価スケール)、吐き気コントロールの満足度、全体的な満足度、および Barhemsys による副作用を正式に評価します。 他のすべての臨床転帰および人口統計上の被験者情報は、電子医療記録から抽出されます。

主な目的：この研究の主な目的は、肥満手術後の麻酔後ケアユニットにおける予防用量の Barhemsys 投与が PONV の発生率を減少させるかどうかを判断することです。

二次的な目的:

• 確立されたPONVに対する完全反応の発生率：PACU滞在中の高リスク肥満外科手術集団における確立された吐き気または嘔吐の治療におけるバルヘムシスの有効性。 完全奏効の失敗は、PACU滞在中に被験者が吐き気、嘔吐、または救急薬の使用を報告したこととして定義される。
• PONV: 救急制吐薬の使用、または被験者が手術完了後 24 時間以内に吐き気または嘔吐を報告した。
• 肥満手術後および 24 時間後の PACU 内での Barhemsys の予防的投与と対照による吐き気の重症度。
• 吐き気 肥満手術後および 24 時間後の PACU における Barhemsys とプラセボ (NRS) の治療投与による重症度の軽減。
• リッチモンド興奮鎮静スケール（RASS）およびバーンズアカシジア評価スケール（BARS）によってスコア化された、PACU内および24時間後の被験者の鎮静および錐体外路症状の発生率。
• ＰＡＣＵ中および２４時間後のリッカートスケールで示されるＰＯＮＶ制御に対する全体的な被験者の満足度。 (PONV満足度調査)
• PACU内および手術完了後24時間以内に使用された制吐薬の平均/中央値。
• PACU 滞在期間の平均/中央値。PACU 退院の準備ができるまでの時間として定義されます。
• 入院期間の平均/中央値、対象の退院までの期間として定義

包含基準:

この研究では、肥満手術を予定している成人患者（18～65歳）を募集する。 追加の包含基準には、ASA クラス I ～ III および少なくとも 24 時間の入院を計画している患者が含まれます。

含まれる外科的処置:

ロボット式、腹腔鏡下または開腹式胃バイパス術 ロボット式、腹腔鏡下または開腹式胃スリーブ ロボット式、腹腔鏡下または開腹式胃切除術 ロボット式、腹腔鏡下または開腹式胃バイパス術

除外基準:

先天性QTc異常 ドロペリドールの現在使用 パーキンソン病 バルヘムシス（アミスルプリド）に対するアレルギー 患者は妊娠中または授乳中 GFR < 30 mL/min/1.73m2 緊急手術や追加症例は研究から除外されます

テスト製品:

Barhemsys NDC (10mg/2mL バイアル) 71390-0125-50

プライマリアーム (グループ Barhemsys):

Barhemsys 5mg IV 製品は、対象の挿管から約 15 分後の外科的処置の開始時に静脈内投与されます。 この薬には反復投与はありません。

二次アーム (プラセボ-バルヘムシス群):

Barhemsys 10mg IV 製品は、吐き気の第一選択治療として PACU で静脈内投与されます。 この薬には反復投与はありません。 グループ バルヘムシスで術中にバルヘムシスを投与された人は、PACU でバルヘムシスのレスキュー用量を受ける資格はありません。 この薬には反復投与はありません。

コントロール製品:

プライマリアーム:

プラセボ群（プラセボ群−プラセボ群およびバルヘムシス群）は、プロトコールに従って標準的な吐き気予防を受ける。 プラセボを投与される主腕被験者には、麻酔導入時にプラセボとして 1cc の生理食塩水を投与します。

セカンダリアーム:

プラセボ-プラセボ群には、プラセボ-プラセボ群のみの吐き気の第一選択治療として、PACU滞在中に2ccの生理食塩水を静脈内投与されます。

被験者の参加期間:

被験者は手術完了後24時間研究に参加します。

スクリーニング：手術日の7日前まで。 ベースラインの人口統計データはこの時点で収集されます。 不足しているデータは手術当日に収集されます。

治療: プライマリアーム: 手術当日、麻酔導入時。 副腕: 被験者が麻酔後ケアユニットにいる間の手術日。

追跡調査: 被験者は手術完了後 24 時間 (± 6 時間) 試験に参加します。 研究の総期間は、被験者の募集と最終的な追跡調査に14か月かかると予想されます。

併用薬:

許可: すべての被験者は、医学的に可能な限り、研究全体を通じて現在の投薬を維持する必要があります。

禁止：薬物相互作用による術前のハロペリドールまたはドロペリドール。 バルヘムシス投与時にリスクがなければ、手術後の対照群にハロペリドールを使用してもよい。

プライマリエンドポイント:

PACU における PONV の完全奏効の発生率: 肥満手術後の PACU における PONV の予防における Barhemsys とプラセボの有効性。 完全奏効の失敗は、PACU滞在中に被験者が吐き気、被験者の嘔吐、または救急薬の使用を報告したこととして定義される。

二次エンドポイント:

確立されたPONVに対する完全反応の発生率：PACU滞在中の高リスク肥満外科手術集団における確立された吐き気または嘔吐の治療におけるバルヘムシスの有効性。 完全奏効の失敗は、PACU滞在中に被験者が吐き気、被験者の嘔吐、または救急薬の使用を報告したこととして定義される。

PONV: 救急制吐薬の使用、または被験者が手術完了後 24 時間以内に吐き気または嘔吐を報告した。

肥満手術後および24時間後のPACUにおけるバルヘムシスとプラセボ（NRS）の治療投与による吐き気の重症度軽減

肥満手術後および24時間後のPACUにおけるバルヘムシスの予防的投与とプラセボによる吐き気の重症度

リッチモンド興奮鎮静スケール（RASS）およびバーンズアカシジア評価スケール（BARS）によってスコア化された、PACU内および24時間後の被験者の鎮静および錐体外路症状の発生率。

ＰＡＣＵ中および２４時間後のリッカートスケールで示されるＰＯＮＶ制御に対する全体的な被験者の満足度。

PACU内および手術完了後24時間以内に使用された制吐薬の平均/中央値。

PACU 滞在期間の平均/中央値。PACU 退院の準備ができるまでの時間として定義されます。

入院期間の平均/中央値、対象の退院までの期間として定義

安全性評価:

Barhemsys は用量と濃度に依存して QT 間隔の延長を引き起こしますが、PONV の予防および治療用量 (5 ～ 10 mg IV) では、単独またはオンダンセトロンとの併用で QT 間隔に臨床的に有意な効果があることは示されていません。

計画された中間解析: 重篤な有害事象は、研究期間中、PI (JSL) によって継続的に監視されます。

一次統計分析:

私たちの主な分析である術後悪心嘔吐（PONV）の発生率は、被験者が報告した吐き気、嘔吐、またはPACUでの吐き気止め薬の使用として定義されます。

検出力分析: このパイロット研究における研究仮説をテストするために必要な最小サンプル サイズを決定するために、アプリオリ検出力分析が実施されました。 肥満手術人口における PONV の有病率が 60% であり、Barhemsys を利用することで 20% 減少すると仮定します。

結果は、α = 0.15 の有意性基準で、20% の差を検出するために 80% の検出力を達成するために必要なサンプル サイズを示しました。 N = 128 でした。 バージニア メイソン メディカル センターの肥満外科医 (Drs. Chang、Deal、Mallipeddi) は、年間約 300 件の肥満手術を行っています。 バージニアメイソンメディカルセンターでは、2022年1月から2023年1月までに合計260件の肥満手術が行われた。 この検出力分析は、バージニア メイソン メディカル センターでオピオイドを使用しない肥満手術に関してクリスティーン オリハン博士が以前に実施した研究と一致しています。 この計画されたパイロット研究には 100 人の患者を登録する予定です。

単変量回帰モデルおよび多変量回帰モデルは、PONV の独立した危険因子を特定し、年齢、性別、乗り物酔いの既往歴、PONV の既往歴、術中因子などの人口統計学的要因を調整した後、治験薬の効果を評価するために作成されます。吸入麻酔薬やオピオイド薬の使用など。

PACU で PONV を経験している被験者の割合は、実験グループと対照グループの両方について計算されます。 一次分析には、サンプルサイズと予想される頻度に応じて、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定が含まれ、2 つのグループ間の発生率を比較します。 さらに、潜在的な交絡因子（年齢、性別、併存疾患など）を調整するためにロジスティック回帰分析が実行されます。

PONV の重大度:

PONV エピソードの重症度は、数値評価スケール (NRS) を使用して評価されます。 データが非正規分布している場合は、独立した t 検定またはマンホイットニー U 検定を使用して、実験グループと対照グループ間の平均重症度スコアが比較されます。 以前の研究では、被験者が報告した吐き気を観察した場合、NRS と VAS8 の間に良好な相関関係があることが示されています。

被験者の満足度 (リッケルト尺度):

被験者の満足度は、「非常に満足」から「非常に不満」までの範囲のリッカート尺度アンケートを使用して評価されます。 被験者の満足度の中央値スコアがグループごとに計算され、さまざまなカテゴリにわたる回答の分布が検査されます。 マンホイットニー U 検定または順序ロジスティック回帰分析を使用して、実験グループと対照グループの間で被験者の満足度スコアを比較します。 交絡因子の調整も行われます。

欠損データと感度分析: データが欠損している場合、多重代入や感度分析などの適切な戦略が採用され、結果に対する欠損の影響が評価されます。 感度分析は、結果の堅牢性を判断し、欠損データに関連する潜在的なバイアスに対処するのに役立ちます。

統計ソフトウェアと有意水準:

すべての統計分析は、適切な統計ソフトウェア パッケージ (SPSS、R など) を使用して実行されます。 0.05 未満の両側 p 値は、統計的に有意であるとみなされます。