Пилотное исследование по оценке эффективности Бархемсиса для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов, перенесших бариатрическую хирургию

Тошнота и рвота являются двумя наиболее распространенными нежелательными явлениями после общей анестезии: их частота составляет 30% среди населения в целом и 80% среди лиц из группы высокого риска1. Сообщается, что в бариатрической хирургической популяции ПОТР поражает почти 80% этой хирургической популяции, при этом одно исследование показало почти 60% показателей ПОТР, несмотря на адекватную профилактику. Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР) вызывают серьезное недовольство пациентов и способствуют увеличению продолжительности пребывания в отделении послеоперационной помощи (PACU), непредвиденной госпитализации и увеличению затрат на здравоохранение. Исследования показали, что у 30% лиц из группы высокого риска будет наблюдаться ПОТР, несмотря на адекватную профилактику. Текущие исследования ПОТР подтверждают необходимость использования нескольких противорвотных средств, механизмы действия которых действуют на несколько отдельных рецепторов, для снижения риска ПОТР.

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты особенно важна при операциях высокого риска, когда ПОТР может быть связана со значительными осложнениями. Бариатрическая хирургия является одним из случаев, когда рвота или рвота в ближайшем послеоперационном периоде могут оказать вредное воздействие на хирургический анастомоз. Текущая литература поддерживает использование Barhemsys для профилактики и лечения ПОТР у общей хирургической популяции6, однако использование Barhemsys в бариатрических операциях высокого риска является основной областью, в которой отсутствуют исследования и научно обоснованное лечение. Бархемсис — единственный одобренный FDA препарат для лечения и профилактики ПОТР.

Целью данного исследования является оценка эффективности Бархемсиса в качестве средства профилактики ПОТР в хирургической популяции высокого риска в различные моменты времени: сначала во время индукции анестезии, затем после бариатрической операции, что измерялось по сообщениям субъектов о тошноте или рвоте или использовании спасательные противорвотные средства во время пребывания в отделении интенсивной терапии и в течение 24 часов после хирургической процедуры, общая удовлетворенность субъектов и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

Проспективное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое пилотное перекрестное исследование.

Первичная группа: В этом пилотном исследовании будет использоваться рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки эффективности Barhemsys в предотвращении ПОТР у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, в одном хирургическом центре, Медицинском центре Вирджинии Мейсон. Поставщики анестезии (сертифицированные медсестры-анестезиологи, врачи) не будут ослеплены из-за ухода за субъектом, контроль тошноты является наиболее эффективным, когда вы используете лекарства из разных классов, не зная, что препарат, ранее вводимый субъектам, предотвратит оптимальный контроль и профилактику тошноты. Исследовательский персонал, осуществляющий наблюдение за субъектами, и субъекты не будут знать об исследуемых препаратах. Предварительный осмотр субъекта будет включать в себя анализ истории здоровья субъекта и принимаемых в настоящее время лекарств. Субъекты, соответствующие критериям и давшие согласие на участие, будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп с помощью компьютерного распределения рук.

Участники будут случайным образом распределены либо в группу Barhemsys (экспериментальная группа), получающую Barhemsys плюс стандартную профилактику тошноты, либо в группу плацебо (группа плацебо), получающую физиологический раствор (1 мл внутривенно) и стандартную профилактику тошноты во время общей анестезии. Рандомизация будет происходить каждую пятницу вечером перед запланированными операционными случаями на следующую неделю. Исследуемый препарат будет распространяться и контролироваться нашей исследовательской аптекой. Плацебо (1 мл НС внутривенно) будет находиться в каждой операционной. Бархемсис (5 мг внутривенно, группа Barhemsys) или плацебо (1 мл НС внутривенно, контрольная группа) будут вводиться при индукции общей анестезии7.

Субъекты в группе Barhemsys и группе плацебо (группа плацебо-Barhemsys и группа плацебо-плацебо) будут получать стандартную профилактику тошноты с помощью:

Дексаметазон 4 мг внутривенно сразу после индукции анестезии. Инфузию пропофола на протяжении всей хирургической процедуры со скоростью 50 мкг/кг/мин прекращали за 15 минут до окончания хирургической процедуры.

Ондансетрон 4 мг внутривенно за 10 минут до экстубации.

Вторичная группа: Субъекты в группе плацебо будут иметь право на переход во вторичную группу исследования. Рандомизация во вторичной группе будет происходить после первоначальной рандомизации в основной группе. Сотрудники (медсестры, врачи) не будут ослеплены из-за ухода за субъектом, контроль тошноты является наиболее эффективным, когда вы используете лекарства из разных классов, не зная, что препарат, ранее предоставленный субъектам, предотвратит оптимальный контроль и профилактику тошноты. Исследовательский персонал, осуществляющий наблюдение за субъектами и проведение опросов, не будет знать об исследуемых препаратах.

Субъекты во вторичной группе будут рандомизированы для получения либо Barhemsys (10 мг внутривенно, группа плацебо-Barhemsys), либо плацебо (2 мл физиологического раствора внутривенно, группа плацебо-плацебо) в качестве лечения первой линии ПОТР в отделении интенсивной терапии. Во вторичной группе Бархемсис или плацебо можно вводить в любое время, пока субъект физически находится в отделении интенсивной терапии. Если тошнота сохраняется после лечения ПОТР Бархемсисом или плацебо, субъектам будут предложены дополнительные препараты для лечения ПОТР на основании истории болезни в течение 5 минут после лечения первой линии. Исследуемый препарат будет распространяться и контролироваться нашей исследовательской аптекой. Плацебо будет находиться у постели больного (2 мл NS IV).

Исследователи будут наблюдать за субъектами в отделении интенсивной терапии и через 24 часа (+/- 6 часов) после операции, чтобы официально оценить у субъектов тяжесть тошноты (числовая рейтинговая шкала), удовлетворенность контролем тошноты, общую удовлетворенность и побочные эффекты от Barhemsys. Все остальные клинические результаты и демографическая информация о субъектах будут извлечены из электронной медицинской карты.

Основная цель: Основная цель данного исследования — определить, снижает ли профилактическая доза Бархемсиса частоту возникновения ПОТР в отделениях постанестезиологического ухода после бариатрической операции.

Второстепенные цели:

• Частота полного ответа на установленную ПОТР: эффективность Бархемсиса в лечении установленной тошноты или рвоты у бариатрических хирургических пациентов высокого риска во время пребывания в отделении интенсивной терапии. Неспособность полного ответа определяется как сообщение субъекта о тошноте, рвоте или использовании экстренных лекарств во время пребывания в отделении интенсивной терапии.
• ПОТР: использование противорвотных средств или субъект сообщили о тошноте или рвоте в течение 24 часов после завершения операции.
• Тяжесть тошноты при профилактическом приеме Бархемсиса по сравнению с контролем в отделении интенсивной терапии после бариатрической операции и через 24 часа.
• Снижение тяжести тошноты при лечебном дозировании Бархемсиса по сравнению с плацебо (NRS) в отделении интенсивной терапии после бариатрической операции и через 24 часа.
• Частота седации и экстрапирамидных симптомов у субъекта в отделении интенсивной терапии и через 24 часа по шкале Ричмонда по шкале возбуждения-седации (RASS) и шкале оценки акатизии Барнса (BARS).
• Общая удовлетворенность субъектов контролем ПОТР представлена ​​по шкале Лайкерта в отделении интенсивной терапии и через 24 часа. (Опрос удовлетворенности PONV)
• Среднее/медианное количество противорвотных средств, использованных в отделении интенсивной терапии и в течение 24 часов после завершения операции.
• Средняя/медиана продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, определяемая как время до готовности к выписке из отделения интенсивной терапии.
• Средняя/медиана продолжительности пребывания в больнице, определяемая как время до выписки субъекта.

Критерии включения:

В исследование примут участие взрослые пациенты (в возрасте 18–65 лет), которым предстоит бариатрическая операция. Дополнительные критерии включения включают класс I-III по ASA и пациентов, которые планируют находиться в стационаре не менее 24 часов.

Включенные хирургические процедуры:

Роботизированная, лапароскопическая или открытая резекция желудка по Ру Роботизированная, лапароскопическая или открытая рукавная резекция желудка Роботизированная, лапароскопическая или открытая резекция желудка Роботизированное, лапароскопическое или открытое ревизионное желудочное шунтирование

Критерии исключения:

Врожденные аномалии интервала QTc, применение дроперидола в настоящее время. Болезнь Паркинсона. Аллергия на бархемсис (амисульприд). Пациент беременен или кормит грудью. СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Экстренная хирургия и дополнительные случаи будут исключены из исследования.

Тестовый продукт:

Barhemsys NDC (флакон 10 мг/2 мл) 71390-0125-50

Основное подразделение (группа Barhemsys):

Продукт Barhemsys 5 мг внутривенно вводят внутривенно в начале хирургической процедуры примерно через 15 минут после интубации субъекта. Повторных доз этого препарата не существует.

Вторичная группа (группа плацебо-бархемсис):

Продукт Barhemsys 10 мг внутривенно будет вводиться внутривенно в отделении интенсивной терапии в качестве лечения тошноты первой линии. Повторных доз этого препарата не существует. Те, кто получает Barhemsys интраоперационно в группе Barhemsys, не будут иметь права на получение спасательной дозы Barhemsys в отделении интенсивной терапии. Повторных доз этого препарата не существует.

Контрольный продукт:

Первичная рука:

Группа плацебо (группа плацебо-плацебо и группа-бархемсис) будет получать стандартную профилактику тошноты в соответствии с протоколом. Субъекты основной группы, получающие плацебо, получат 1 мл физиологического раствора при индукции анестезии в качестве плацебо.

Вторичный рычаг:

Группа плацебо-плацебо будет получать 2 мл физиологического раствора, вводимых внутривенно во время пребывания в отделении интенсивной терапии, в качестве лечения тошноты первой линии только в группе плацебо-плацебо.

Продолжительность участия субъекта:

Субъекты будут находиться в исследовании в течение 24 часов после завершения операции.

Скрининг: за 7 дней до дня операции. В это время будут собраны базовые демографические данные. Недостающие данные будут собраны в день операции.

Лечение: Первичная группа: день операции, во время индукции анестезии. Вторичная группа: день операции, когда субъект находится в отделении послеанестезиологического ухода.

Последующее наблюдение: Субъекты будут находиться в исследовании в течение 24 часов (± 6 часов) после завершения операции. Ожидается, что общая продолжительность исследования составит 14 месяцев для набора участников и окончательного наблюдения за участниками.

Сопутствующие лекарства:

Разрешено: все субъекты должны принимать текущие лекарства на протяжении всего исследования, если это возможно с медицинской точки зрения.

Запрещено: галоперидол или дроперидол в предоперационном периоде из-за лекарственного взаимодействия. Галоперидол можно использовать в контрольной группе после операции, если они не подвергаются риску при приеме Бархемсиса.

Первичная конечная точка:

Частота полного ответа ПОТР в отделении интенсивной терапии: эффективность Бархемсиса по сравнению с плацебо в предотвращении ПОТР в отделении интенсивной терапии после бариатрической хирургии. Неспособность полного ответа определяется как сообщение субъекта о тошноте, рвоте или использовании экстренных лекарств во время пребывания в отделении интенсивной терапии.

Вторичные конечные точки:

Частота полного ответа на установленную ПОТР: эффективность Бархемсиса в лечении установленной тошноты или рвоты у бариатрических хирургических пациентов высокого риска во время пребывания в отделении интенсивной терапии. Неспособность полного ответа определяется как сообщение субъекта о тошноте, рвоте или использовании экстренных лекарств во время пребывания в отделении интенсивной терапии.

ПОТР: использование противорвотных средств или субъект сообщили о тошноте или рвоте в течение 24 часов после завершения операции.

Снижение тяжести тошноты при лечебном дозировании Бархемсиса по сравнению с плацебо (NRS) в отделении интенсивной терапии после бариатрической операции и через 24 часа.

Тяжесть тошноты при профилактическом приеме Бархемсиса по сравнению с плацебо в отделении интенсивной терапии после бариатрической операции и через 24 часа.

Частота седации и экстрапирамидных симптомов у субъекта в отделении интенсивной терапии и через 24 часа по шкале Ричмонда по шкале возбуждения-седации (RASS) и шкале оценки акатизии Барнса (BARS).

Общая удовлетворенность субъектов контролем ПОТР представлена ​​по шкале Лайкерта в отделении интенсивной терапии и через 24 часа.

Среднее/медианное количество противорвотных средств, использованных в отделении интенсивной терапии и в течение 24 часов после завершения операции.

Средняя/медиана продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, определяемая как время до готовности к выписке из отделения интенсивной терапии.

Средняя/медиана продолжительности пребывания в больнице, определяемая как время до выписки субъекта.

Оценка безопасности:

Бархемсис вызывает удлинение интервала QT в зависимости от дозы и концентрации, хотя в дозах для профилактики и лечения ПОТР (5–10 мг внутривенно) не было выявлено клинически значимого влияния на интервал QT, принимаемый отдельно или в сочетании с ондансетроном.

Запланированный промежуточный анализ: Серьезные нежелательные явления будут отслеживаться PI (JSL) на постоянной основе на протяжении всего исследования.

Первичный статистический анализ:

Наш первичный анализ, частота послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) будет определяться как сообщение субъекта о тошноте, рвоте или использовании лекарств для снятия тошноты в отделении интенсивной терапии.

Анализ мощности: априорный анализ мощности был проведен для определения минимального размера выборки, необходимого для проверки гипотезы исследования в этом пилотном исследовании. Предполагая, что распространенность ПОТР среди бариатрических хирургов составляет 60%, а при использовании Barhemsys — снижение на 20%.

Результаты показали необходимый размер выборки для достижения 80% мощности для обнаружения 20% разницы при критерии значимости α = 0,15. было N = 128. Бариатрические хирурги Медицинского центра Вирджинии Мейсон (доктора. Чанг, Дил и Маллипедди) выполняют около 300 бариатрических операций в год. Всего с 01.2022 по 01.2023 в Медицинском центре Вирджинии Мейсон было проведено 260 бариатрических операций. Анализ мощности соответствует ранее проведенному доктором Кристин Орихан исследованию бариатрической хирургии без опиоидов в Медицинском центре Вирджинии Мейсон. Мы планируем привлечь 100 пациентов для этого запланированного пилотного исследования.

Будут созданы одномерные и многомерные регрессионные модели для выявления независимых факторов риска ПОТР и оценки эффекта исследуемого препарата после контроля демографических факторов, таких как возраст, пол, предыдущая история морской болезни, предшествующая история ПОТР и интраоперационные факторы, такие как как использование ингаляционных анестетиков и опиоидных препаратов.

Доля субъектов, испытывающих ПОТР в отделении интенсивной терапии, будет рассчитана как для экспериментальной, так и для контрольной групп. Первичный анализ будет включать критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, в зависимости от размера выборки и ожидаемой частоты, для сравнения показателей заболеваемости между двумя группами. Кроме того, будет проведен логистический регрессионный анализ для корректировки потенциальных искажающих факторов (например, возраста, пола, сопутствующих заболеваний).

Тяжесть ПОТР:

Тяжесть эпизодов ПОТР будет оцениваться с использованием числовой рейтинговой шкалы (NRS). Средние баллы тяжести между экспериментальной и контрольной группами будут сравниваться с использованием независимых t-тестов или U-тестов Манна-Уитни, если данные распределены ненормально. Предыдущие исследования показали хорошую корреляцию между NRS и VAS8, когда субъект сообщал о тошноте.

Удовлетворенность субъекта (шкала Лайкерта):

Удовлетворенность субъектов будет оцениваться с использованием опросника по шкале Лайкерта в диапазоне от «очень удовлетворен» до «очень неудовлетворен». Для каждой группы будут рассчитаны средние баллы удовлетворенности испытуемых и изучено распределение ответов по различным категориям. U-критерий Манна-Уитни или порядковый логистический регрессионный анализ будут использоваться для сравнения показателей удовлетворенности испытуемых в экспериментальной и контрольной группах. Также будут внесены поправки на искажающие факторы.

Анализ отсутствующих данных и чувствительности. В случае отсутствия данных для оценки влияния отсутствия данных на результаты будут использоваться соответствующие стратегии, такие как множественное вменение или анализ чувствительности. Анализ чувствительности поможет определить надежность результатов и устранить потенциальные ошибки, связанные с отсутствием данных.

Статистическое программное обеспечение и уровень значимости:

Весь статистический анализ будет выполняться с использованием подходящего пакета статистического программного обеспечения (например, SPSS, R). Двустороннее значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.