Uno studio pilota per valutare Barhemsys per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori nella popolazione sottoposta a chirurgia bariatrica

Nausea e vomito sono due degli eventi avversi più comuni successivi all'anestesia generale, con un'incidenza del 30% nella popolazione generale e dell'80% nei soggetti ad alto rischio1. Nella popolazione chirurgica bariatrica è stato segnalato che il PONV colpisce quasi l'80% di questa popolazione chirurgica, con uno studio che mostra tassi di PONV quasi del 60% nonostante un'adeguata profilassi. La nausea e il vomito postoperatori (PONV) rappresentano un grande motivo di insoddisfazione per il paziente e contribuiscono ad aumentare la durata della degenza nell'unità di cura post-anestesia (PACU), ai ricoveri ospedalieri imprevisti e all'aumento dei costi sanitari. La ricerca ha dimostrato che il 30% degli individui ad alto rischio sperimenterà PONV nonostante un'adeguata profilassi. L’attuale ricerca sul PONV sostiene la fornitura di più antiemetici che hanno meccanismi d’azione su più recettori separati per ridurre il rischio di PONV.

La prevenzione della nausea e del vomito postoperatori è particolarmente importante negli interventi chirurgici ad alto rischio quando la PONV può essere associata a una significativa morbilità. La chirurgia bariatrica è un caso in cui i conati di vomito o il vomito nell'immediato periodo postoperatorio possono avere effetti dannosi sull'anastomosi chirurgica. La letteratura attuale sostiene l’uso di Barhemsys per prevenire e trattare la PONV nella popolazione chirurgica generale6, tuttavia, l’uso di Barhemsys negli interventi bariatrici ad alto rischio è un’area importante in cui mancano ricerche e trattamenti basati sull’evidenza. Barhemsys è l'unico farmaco approvato dalla FDA per il trattamento e la prevenzione del PONV.

L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia di Barhemsys come prevenzione del PONV in una popolazione chirurgica ad alto rischio in momenti temporali distinti: prima durante l'induzione dell'anestesia, poi dopo la chirurgia bariatrica, misurata in base al soggetto che ha riferito nausea o vomito o all'uso di antiemetici di salvataggio durante la degenza in PACU ed entro 24 ore dall'intervento chirurgico, soddisfazione complessiva del soggetto e durata del ricovero in PACU.

Studio pilota crossover prospettico, randomizzato, in cieco, controllato con placebo.

Braccio primario: questo studio pilota utilizzerà un disegno di studio crossover randomizzato, in cieco e controllato con placebo per valutare l'efficacia di Barhemsys nella prevenzione del PONV nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica presso un unico sito chirurgico, il Virginia Mason Medical Center. Gli anestesisti (infermieri anestesisti certificati e medici) non saranno accecati a causa della cura del soggetto, il controllo della nausea è il più efficace quando si utilizzano farmaci di classi diverse, non conoscere il farmaco precedentemente fornito ai soggetti impedirà il controllo e la prevenzione ottimali della nausea. Il personale di ricerca, che esegue le osservazioni dei soggetti e i soggetti saranno in cieco rispetto ai farmaci in studio. Il pre-screening del soggetto includerà una revisione della storia sanitaria del soggetto e dei farmaci attuali. I soggetti che soddisfano i criteri e acconsentono a partecipare verranno randomizzati in rapporto 1:1 a uno dei due gruppi con un'assegnazione del braccio generata dal computer.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo Barhemsys (il gruppo sperimentale), che riceve Barhemsys più profilassi standard per la nausea, o al gruppo Placebo (il gruppo placebo) che riceve soluzione salina (1 ml IV) e profilassi standard per la nausea durante l'anestesia generale. La randomizzazione avverrà ogni venerdì sera prima dei casi di sala operatoria pianificati per la settimana successiva. Il farmaco in studio sarà distribuito e controllato dalla nostra farmacia sperimentale. Il placebo (1 ml di NS IV) sarà posizionato in ciascuna sala operatoria. Barhemsys (5 mg IV, gruppo Barhemsys) o placebo (1 ml di NS IV, gruppo di controllo) verranno somministrati all'induzione dell'anestesia generale7.

I soggetti del Gruppo Barhemsys e del Gruppo Placebo (Gruppo Placebo-Barhemsys e Gruppo Placebo-Placebo riceveranno la profilassi standard contro la nausea con:

Desametasone 4 mg IV immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia. L'infusione di propofol durante tutta la procedura chirurgica ad una velocità di 50 mcg/kg/min è stata interrotta 15 minuti prima della fine della procedura chirurgica.

Ondansetron 4 mg IV 10 minuti prima dell'estubazione.

Braccio secondario: i soggetti del gruppo placebo potranno essere idonei al crossover nel braccio secondario dello studio. La randomizzazione nel braccio secondario avverrà dopo la randomizzazione iniziale nel braccio primario. I membri del personale (infermieri, medici) non saranno accecati a causa della cura del soggetto, il controllo della nausea è il più efficace quando si utilizzano farmaci di classi diverse, non conoscere il farmaco precedentemente fornito ai soggetti impedirà il controllo e la prevenzione ottimali della nausea. Il personale di ricerca, che esegue le osservazioni dei soggetti e l'amministrazione del sondaggio, sarà cieco rispetto ai farmaci in studio.

I soggetti nel braccio secondario saranno randomizzati a ricevere Barhemsys (10 mg IV, gruppo Placebo-Barhemsys) o placebo (2 ml di soluzione salina normale IV, gruppo Placebo-Placebo) come trattamento di prima linea del PONV nel PACU. Per il braccio secondario, Barhemsys o Placebo possono essere somministrati in qualsiasi momento mentre il soggetto si trova fisicamente nel PACU. Se la nausea persiste dopo il trattamento PONV con Barhemsys o placebo, ai soggetti verranno offerti ulteriori farmaci per il trattamento PONV in base all'anamnesi del soggetto entro 5 minuti dal trattamento di prima linea. Il farmaco in studio sarà distribuito e controllato dalla nostra farmacia sperimentale. Il placebo verrà posizionato al capezzale del soggetto (2 ml di NS IV).

Gli investigatori osserveranno i soggetti nella PACU e 24 ore (+/- 6 ore) dopo l'intervento chirurgico per valutare formalmente la gravità della nausea dei soggetti (scala di valutazione numerica), la soddisfazione per il controllo della nausea, la soddisfazione generale e gli effetti collaterali di Barhemsys. Tutti gli altri risultati clinici e le informazioni demografiche sul soggetto verranno estratti dalla cartella clinica elettronica.

Obiettivo primario: L'obiettivo primario di questo studio è determinare se una dose preventiva di somministrazione di Barhemsys riduce l'incidenza di PONV nell'unità di cura post-anestesia dopo chirurgia bariatrica.

Obiettivi secondari:

• Incidenza della risposta completa al PONV accertato: efficacia di Barhemsys nel trattamento della nausea o del vomito accertati nella popolazione chirurgica bariatrica ad alto rischio durante la degenza in PACU. La mancata risposta completa è definita quando il soggetto ha riferito nausea, vomito o uso di farmaci di salvataggio durante la degenza in PACU.
• PONV: utilizzo di antiemetici di emergenza o soggetto che ha riferito nausea o vomito entro 24 ore dal completamento dell'intervento.
• Gravità della nausea con dosaggio preventivo di Barhemsys rispetto al controllo nella PACU dopo chirurgia bariatrica e dopo 24 ore.
• Riduzione della gravità della nausea con la dose di trattamento di Barhemsys rispetto al placebo (NRS) nella PACU dopo chirurgia bariatrica e dopo 24 ore.
• Incidenza della sedazione del soggetto e dei sintomi extrapiramidali nella PACU e dopo 24 ore, come valutato dalla Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) e dalla Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
• Soddisfazione complessiva del soggetto con il controllo PONV presentata nella scala Likert in PACU e dopo 24 ore. (Sondaggio sulla soddisfazione PONV)
• Quantità media/mediana di antiemetici utilizzati nella PACU ed entro 24 ore dal completamento dell'intervento.
• Durata media/mediana della permanenza in PACU, definita come il tempo fino al momento della dimissione dalla PACU.
• Durata media/mediana della degenza ospedaliera, definita come il tempo fino alla dimissione del soggetto

Criteri di inclusione:

Lo studio recluterà pazienti adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni) destinati a chirurgia bariatrica. Ulteriori criteri di inclusione includono la classe ASA I-III e i pazienti che pianificano di rimanere ricoverati per almeno 24 ore.

Procedure chirurgiche incluse:

Roux-en-Y robotico, laparoscopico o aperto Manica gastrica robotica, laparoscopica o aperta Gastrectomia robotica, laparoscopica o aperta Bypass gastrico da revisione robotico, laparoscopico o aperto

Criteri di esclusione:

Anomalie congenite dell'intervallo QTc Uso corrente di droperidolo Malattia di Parkinson Allergia a Barhemsys (Amisulpride) Paziente in gravidanza o in allattamento GFR < 30 ml/min/1,73 m2 La chirurgia d'urgenza e i casi aggiuntivi saranno esclusi dallo studio

Prodotto di prova:

Barhemsys NDC (flaconcino da 10 mg/2 ml) 71390-0125-50

Braccio primario (Gruppo Barhemsys):

Il prodotto Barhemsys 5 mg IV verrà somministrato per via endovenosa all'inizio della procedura chirurgica circa 15 minuti dopo l'intubazione del soggetto. Non è previsto un dosaggio ripetuto per questo farmaco.

Braccio secondario (Gruppo Placebo-Barhemsys):

Il prodotto Barhemsys 10 mg IV verrà somministrato per via endovenosa nella PACU come trattamento di prima linea della nausea. Non è previsto un dosaggio ripetuto per questo farmaco. Coloro che ricevono Barhemsys durante l'intervento nel Gruppo Barhemsys non avranno diritto alla dose di salvataggio di Barhemsys nella PACU. Non è previsto un dosaggio ripetuto per questo farmaco.

Prodotto di controllo:

Braccio primario:

Il gruppo Placebo (Gruppo Placebo-Placebo e Gruppo-Barhemsys) riceverà la profilassi standard contro la nausea seguendo il protocollo. I soggetti del braccio primario che ricevono placebo riceveranno 1 cc di soluzione salina normale all'induzione dell'anestesia come placebo.

Braccio secondario:

Il gruppo Placebo-Placebo riceverà 2 cc di soluzione salina normale somministrata per via endovenosa durante il soggiorno in PACU come trattamento di prima linea della nausea solo nel gruppo Placebo-Placebo.

Durata della partecipazione del soggetto:

I soggetti rimarranno nello studio per 24 ore dopo il completamento dell'intervento.

Screening: fino a 7 giorni prima del giorno dell'intervento. I dati demografici di base verranno raccolti in questo momento. I dati mancanti verranno raccolti il ​​giorno dell'intervento.

Trattamento: Braccio primario: giorno dell'intervento, all'induzione dell'anestesia. Braccio secondario: giorno dell'intervento chirurgico mentre il soggetto si trova nell'unità di cura post-anestesia.

Follow-up: i soggetti rimarranno nello studio per 24 ore (± 6 ore) dopo il completamento dell'intervento. Si prevede che la durata totale dello studio sarà di 14 mesi per il reclutamento e il follow-up finale del soggetto.

Farmaci concomitanti:

Consentito: tutti i soggetti devono mantenere i farmaci attuali durante l'intero studio, se possibile dal punto di vista medico.

Vietato: aloperidolo o droperidolo preoperatorio a causa di interazioni farmacologiche. L'aloperidolo può essere utilizzato nel gruppo di controllo dopo l'intervento chirurgico se non sono a rischio nel ricevere Barhemsys.

Endpoint primario:

Incidenza della risposta completa del PONV nel PACU: efficacia di Barhemsys rispetto al placebo nel prevenire il PONV nel PACU dopo chirurgia bariatrica. La mancata risposta completa è definita quando il soggetto ha riferito nausea, vomito o uso di farmaci di salvataggio durante la degenza in PACU.

Endpoint secondari:

Incidenza della risposta completa al PONV accertato: efficacia di Barhemsys nel trattamento della nausea o del vomito accertati nella popolazione chirurgica bariatrica ad alto rischio durante la degenza in PACU. La mancata risposta completa è definita quando il soggetto ha riferito nausea, vomito o uso di farmaci di salvataggio durante la degenza in PACU.

PONV: utilizzo di antiemetici di emergenza o soggetto che ha riferito nausea o vomito entro 24 ore dal completamento dell'intervento.

Riduzione della gravità della nausea con la dose di trattamento di Barhemsys rispetto al placebo (NRS) nella PACU dopo chirurgia bariatrica e dopo 24 ore

Gravità della nausea con dosaggio preventivo di Barhemsys rispetto al placebo nella PACU dopo chirurgia bariatrica e a 24 ore

Incidenza della sedazione del soggetto e dei sintomi extrapiramidali nella PACU e dopo 24 ore, come valutato dalla Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) e dalla Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Soddisfazione complessiva del soggetto con il controllo PONV presentata nella scala Likert in PACU e dopo 24 ore.

Quantità media/mediana di antiemetici utilizzati nella PACU ed entro 24 ore dal completamento dell'intervento.

Durata media/mediana della permanenza in PACU, definita come il tempo fino al momento della dimissione dalla PACU.

Durata media/mediana della degenza ospedaliera, definita come il tempo fino alla dimissione del soggetto

Valutazione della sicurezza:

Barhemsys provoca un prolungamento dell'intervallo QT dipendente dalla dose e dalla concentrazione, sebbene non sia stato dimostrato che alle dosi di prevenzione e trattamento della PONV (5-10 mg ev) abbia un effetto clinicamente significativo sull'intervallo QT somministrato da solo o in combinazione con ondansetron.

Analisi intermedia pianificata: gli eventi avversi gravi saranno monitorati dal PI (JSL) su base continuativa durante lo studio

Analisi statistica primaria:

La nostra analisi primaria, l'incidenza di nausea e vomito postoperatori (PONV) sarà definita come nausea, vomito o uso di farmaci di salvataggio per la nausea segnalati dal soggetto nel PACU.

Analisi di potenza: è stata condotta un'analisi di potenza a priori per determinare la dimensione minima del campione richiesta per testare l'ipotesi di studio in questo studio pilota. Supponendo una prevalenza del 60% di PONV nella popolazione sottoposta a chirurgia bariatrica e una riduzione del 20% utilizzando Barhemsys.

I risultati hanno indicato la dimensione del campione richiesta per raggiungere una potenza dell'80% per rilevare una differenza del 20%, con un criterio di significatività di α = 0,15, era N = 128. I chirurghi bariatrici del Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal e Mallipeddi) eseguono circa 300 interventi di chirurgia bariatrica all’anno. Un totale di 260 interventi bariatrici sono stati eseguiti dal 01/2022 al 01/2023 presso il Virginia Mason Medical Center. L’analisi della potenza è in linea con la ricerca precedentemente effettuata dalla Dott.ssa Chrstine Oryhan sulla chirurgia bariatrica senza oppioidi presso il Virginia Mason Medical Center. Abbiamo in programma di arruolare 100 pazienti per questo studio pilota pianificato.

Verranno creati modelli di regressione univariata e multivariata per identificare fattori di rischio indipendenti per PONV e per valutare l'effetto del farmaco in studio dopo aver controllato fattori demografici quali età, sesso, storia precedente di chinetosi, storia precedente di PONV e fattori intraoperatori come come l’uso di agenti anestetici inalatori e farmaci oppioidi.

La proporzione di soggetti che sperimentano PONV nel PACU sarà calcolata sia per il gruppo sperimentale che per quello di controllo. L'analisi primaria comporterà un test chi quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda della dimensione del campione e delle frequenze previste, per confrontare i tassi di incidenza tra i due gruppi. Inoltre, verrà eseguita un'analisi di regressione logistica per correggere potenziali fattori confondenti (ad esempio età, sesso, comorbidità)

Gravità del PONV:

La gravità degli episodi di PONV sarà valutata utilizzando una scala di valutazione numerica (NRS). I punteggi medi di gravità tra i gruppi sperimentali e di controllo verranno confrontati utilizzando test t indipendenti o test U di Mann-Whitney se i dati non sono distribuiti normalmente. Ricerche precedenti hanno mostrato una buona correlazione tra NRS e VAS8 osservando i soggetti che riferivano nausea.

Soddisfazione del soggetto (scala Likert):

La soddisfazione del soggetto sarà valutata utilizzando un questionario su scala Likert che va da "molto soddisfatto" a "molto insoddisfatto". Verranno calcolati i punteggi mediani per la soddisfazione dei soggetti per ciascun gruppo e verrà esaminata la distribuzione delle risposte tra le diverse categorie. Il test U di Mann-Whitney o l'analisi di regressione logistica ordinale verranno utilizzati per confrontare i punteggi di soddisfazione dei soggetti tra i gruppi sperimentali e di controllo. Verranno inoltre eseguiti aggiustamenti per fattori confondenti.

Dati mancanti e analisi di sensibilità: in caso di dati mancanti, verranno impiegate strategie appropriate come l'imputazione multipla o l'analisi di sensibilità per valutare l'impatto della mancanza sui risultati. Le analisi di sensibilità aiuteranno a determinare la robustezza dei risultati e ad affrontare potenziali distorsioni associate ai dati mancanti.

Software statistico e livello di significatività:

Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando un pacchetto software statistico adeguato (ad esempio SPSS, R). Un valore p a due code inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.