Un estudio piloto para evaluar Barhemsys para la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios en la población de cirugía bariátrica

Las náuseas y los vómitos son dos de los eventos adversos más comunes después de la anestesia general con una incidencia del 30% en la población general y del 80% en individuos de alto riesgo1. En la población quirúrgica bariátrica, se ha informado que las NVPO afectan a casi el 80% de esta población quirúrgica, y un estudio muestra tasas de NVPO de casi el 60% a pesar de una profilaxis adecuada. Las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO) son un gran motivo de insatisfacción para los pacientes y contribuyen a una mayor duración de la estancia en la unidad de cuidados postanestésicos (PACU), admisiones hospitalarias imprevistas y mayores costos de atención médica. Las investigaciones han demostrado que el 30% de las personas de alto riesgo experimentarán NVPO a pesar de una profilaxis adecuada. La investigación actual sobre NVPO respalda el suministro de múltiples antieméticos que tienen mecanismos de acción en múltiples receptores separados para reducir el riesgo de NVPO.

La prevención de las náuseas y los vómitos posoperatorios es particularmente importante en cirugías de alto riesgo cuando las NVPO pueden asociarse con una morbilidad significativa. La cirugía bariátrica es un caso en el que las arcadas o la emesis en el postoperatorio inmediato pueden tener efectos perjudiciales sobre la anastomosis quirúrgica. La literatura actual respalda el uso de Barhemsys para prevenir y tratar NVPO en la población quirúrgica general6; sin embargo, el uso de Barhemsys en cirugías bariátricas de alto riesgo es un área importante que carece de investigación y tratamiento basado en evidencia. Barhemsys es el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento y la prevención de NVPO.

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de Barhemsys como preventivo de NVPO en una población quirúrgica de alto riesgo en distintos momentos: primero durante la inducción de la anestesia, segundo después de la cirugía bariátrica, según lo medido por las náuseas o vómitos informados por el sujeto, o el uso de antieméticos de rescate durante la estancia en la PACU y dentro de las 24 horas posteriores al procedimiento quirúrgico, la satisfacción general del sujeto y la duración de la estancia en la PACU.

Estudio piloto cruzado, prospectivo, aleatorizado, ciego y controlado con placebo.

Grupo primario: este estudio piloto utilizará un diseño de ensayo cruzado aleatorio, ciego a los sujetos y controlado con placebo para evaluar la eficacia de Barhemsys en la prevención de NVPO en pacientes de cirugía bariátrica en un solo sitio de cirugía, Virginia Mason Medical Center. Los proveedores de anestesia (enfermeros anestesistas registrados certificados, médicos) no estarán cegados debido a la atención del sujeto, el control de las náuseas es el más efectivo cuando se usan medicamentos de diferentes clases, no saber el medicamento proporcionado previamente a los sujetos impedirá el control y la prevención óptimos de las náuseas. El personal de investigación, las observaciones de los sujetos y los sujetos estarán cegados a los medicamentos del estudio. La preselección del sujeto incluirá una revisión del historial de salud del sujeto y sus medicamentos actuales. Aquellos sujetos que cumplan con los criterios y den su consentimiento para participar, serán asignados al azar de manera 1:1 a uno de dos grupos con una asignación de brazos generada por computadora.

Los participantes serán asignados aleatoriamente al Grupo Barhemsys (el grupo experimental), que recibirá Barhemsys más profilaxis estándar para las náuseas, o al Grupo Placebo (el grupo placebo) que recibirá solución salina (1 ml IV) y profilaxis estándar para las náuseas durante la anestesia general. La aleatorización se realizará todos los viernes por la noche antes de los casos de quirófano planificados para la semana siguiente. El fármaco del estudio será distribuido y controlado por nuestra farmacia de investigación. El placebo (1 ml NS IV) se ubicará en cada quirófano. Se administrará Barhemsys (5 mg IV, grupo Barhemsys) o placebo (1 ml NS IV, grupo control) en la inducción de la anestesia general7.

Los sujetos del Grupo Barhemsys y del Grupo Placebo (Grupo Placebo-Barhemsys y Grupo Placebo-Placebo recibirán profilaxis estándar para las náuseas con:

Dexametasona 4 mg IV inmediatamente después de la inducción de la anestesia. La infusión de propofol durante todo el procedimiento quirúrgico a razón de 50 mcg/kg/min se detuvo 15 minutos antes del final del procedimiento quirúrgico.

Ondansetrón 4 mg IV 10 minutos antes de la extubación.

Grupo secundario: los sujetos del grupo placebo serán elegibles para pasar al grupo secundario del estudio. La aleatorización en el grupo secundario se producirá después de la aleatorización inicial en el grupo primario. Los miembros del personal (enfermeras, médicos) no estarán cegados debido a la atención de los sujetos, el control de las náuseas es el más efectivo cuando se usan medicamentos de diferentes clases, sin saber que el medicamento proporcionado previamente a los sujetos evitará un control y prevención óptimos de las náuseas. El personal de investigación, que realiza observaciones de sujetos y administración de encuestas, estará cegado a los medicamentos del estudio.

Los sujetos del grupo secundario serán asignados al azar para recibir Barhemsys (10 mg IV, grupo Placebo-Barhemsys) o placebo (2 ml de solución salina normal IV, grupo Placebo-Placebo) como tratamiento de primera línea de NVPO en la PACU. Para el grupo secundario, Barhemsys o Placebo se pueden administrar en cualquier momento mientras el sujeto se encuentra físicamente en la PACU. Si las náuseas persisten después del tratamiento de NVPO con Barhemsys o placebo, a los sujetos se les ofrecerán medicamentos de tratamiento de NVPO adicionales según el historial del sujeto dentro de los 5 minutos posteriores al tratamiento de primera línea. El fármaco del estudio será distribuido y controlado por nuestra farmacia de investigación. El placebo se ubicará junto a la cama del sujeto (2 ml de NS IV).

Los investigadores observarán a los sujetos en la PACU y 24 horas (+/- 6 horas) después de su cirugía para evaluar formalmente la gravedad de las náuseas de los sujetos (escala de calificación numérica), la satisfacción con el control de las náuseas, la satisfacción general y los efectos secundarios de Barhemsys. Todos los demás resultados clínicos y la información demográfica del sujeto se extraerán del registro médico electrónico.

Objetivo principal: El objetivo principal de este estudio es determinar si una dosis preventiva de la administración de Barhemsys reduce la incidencia de NVPO en la Unidad de Cuidados Postanestésicos después de una cirugía bariátrica.

Objetivos secundarios:

• Incidencia de respuesta completa a NVPO establecidas: eficacia de Barhemsys en el tratamiento de náuseas o vómitos establecidos en la población de cirugía bariátrica de alto riesgo durante la estancia en la PACU. El fracaso de la respuesta completa se define como náuseas informadas por el sujeto, emesis del sujeto o uso de medicación de rescate durante la estancia en la PACU.
• NVPO: uso de antieméticos de rescate o el sujeto informó náuseas o vómitos dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
• Gravedad de las náuseas con dosificación preventiva de Barhemsys vs control en la UCPA tras cirugía bariátrica y a las 24 horas.
• Náuseas Reducción de la gravedad con la dosis de tratamiento de Barhemsys frente a placebo (NRS) en la PACU después de la cirugía bariátrica y a las 24 horas.
• Incidencia de sedación del sujeto y síntomas extrapiramidales en la PACU y a las 24 horas según la puntuación de la Escala de agitación-sedación de Richmond (RASS) y la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS).
• Satisfacción general del sujeto con el control de NVPO presentada en escala Likert en PACU y a las 24 horas. (Encuesta de Satisfacción PONV)
• Cantidad media/mediana de antieméticos utilizados en la PACU y dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
• Duración media/mediana de la estancia en la PACU, definida como el tiempo hasta que esté listo para el alta de la PACU.
• Duración media/mediana de la estancia hospitalaria, definida como el tiempo hasta el alta del sujeto

Criterios de inclusión:

El estudio reclutará pacientes adultos (de 18 a 65 años) programados para cirugía bariátrica. Los criterios de inclusión adicionales incluyen ASA clase I-III y pacientes que planean permanecer hospitalizados durante al menos 24 horas.

Procedimientos Quirúrgicos Incluidos:

Bypass gástrico robótico, laparoscópico o abierto en Y de Roux. Manga gástrica robótica, laparoscópica o abierta. Gastrectomía robótica, laparoscópica o abierta. Bypass gástrico robótico, laparoscópico o de revisión abierta.

Criterios de exclusión:

Anomalías congénitas del QTc uso actual de droperidol Enfermedad de Parkinson Alergia a Barhemsys (amisulprida) La paciente está embarazada o amamantando TFG < 30 ml/min/1,73 m2 La cirugía de emergencia y los casos complementarios quedarán excluidos del estudio.

Producto de prueba:

Barhemsys NDC (vial de 10 mg/2 ml) 71390-0125-50

Grupo primario (Grupo Barhemsys):

El producto Barhemsys 5 mg IV se administrará por vía intravenosa al inicio del procedimiento quirúrgico aproximadamente 15 minutos después de la intubación del sujeto. No es posible repetir la dosis de este medicamento.

Grupo secundario (grupo placebo-Barhemsys):

El producto Barhemsys 10 mg IV se administrará por vía intravenosa en la PACU como tratamiento de primera línea para las náuseas. No es posible repetir la dosis de este medicamento. Aquellos que reciban Barhemsys intraoperatoriamente en el Grupo Barhemsys no serán elegibles para recibir la dosis de rescate de Barhemsys en la PACU. No es posible repetir la dosis de este medicamento.

Producto controlado:

Brazo primario:

El grupo Placebo (Grupo Placebo-Placebo y Grupo-Barhemsys) recibirá profilaxis estándar para las náuseas siguiendo el protocolo. Los sujetos del brazo primario que reciben placebo recibirán 1 cc de solución salina normal durante la inducción de la anestesia como placebo.

Brazo secundario:

El grupo Placebo-Placebo recibirá 2 cc de solución salina normal administrada por vía intravenosa durante la estancia en la PACU como tratamiento de primera línea para las náuseas únicamente en el grupo Placebo-Placebo.

Duración de la participación de la asignatura:

Los sujetos estarán en el estudio durante las 24 horas siguientes a la finalización de la cirugía.

Detección: Hasta 7 días antes del día de la cirugía. Los datos demográficos de referencia se recopilarán en este momento. Los datos faltantes se recopilarán el día de la cirugía.

Tratamiento: Grupo primario: el día de la cirugía, en el momento de la inducción de la anestesia. Grupo secundario: día de la cirugía mientras el sujeto se encuentra en la Unidad de cuidados posanestésicos.

Seguimiento: los sujetos estarán en el estudio durante 24 horas (± 6 horas) después de finalizar su cirugía. Se espera que la duración total del estudio sea de 14 meses para el reclutamiento y el seguimiento final de los sujetos.

Medicamentos concomitantes:

Permitido: Todos los sujetos deben mantenerse con sus medicamentos actuales durante todo el estudio, según sea médicamente posible.

Prohibido: Haloperidol o Droperidol preoperatorios debido a interacciones medicamentosas. El haloperidol se puede utilizar en el grupo de control después de la cirugía si no corren riesgo de recibir Barhemsys.

Criterio de valoración principal:

Incidencia de respuesta completa de NVPO en la PACU: eficacia de Barhemsys frente a placebo para prevenir las NVPO en la PACU después de una cirugía bariátrica. El fracaso de la respuesta completa se define como náuseas reportadas por el sujeto, emesis o uso de medicación de rescate durante la estancia en la PACU.

Criterios de valoración secundarios:

Incidencia de respuesta completa a NVPO establecidas: eficacia de Barhemsys en el tratamiento de náuseas o vómitos establecidos en la población de cirugía bariátrica de alto riesgo durante la estancia en la PACU. El fracaso de la respuesta completa se define como náuseas reportadas por el sujeto, emesis o uso de medicación de rescate durante la estancia en la PACU.

NVPO: uso de antieméticos de rescate o el sujeto informó náuseas o vómitos dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.

Náuseas Reducción de la gravedad con la dosis de tratamiento de Barhemsys frente a placebo (NRS) en la PACU después de la cirugía bariátrica y a las 24 horas

Gravedad de las náuseas con dosificación preventiva de Barhemsys versus placebo en la PACU después de la cirugía bariátrica y a las 24 horas

Incidencia de sedación del sujeto y síntomas extrapiramidales en la PACU y a las 24 horas según la puntuación de la Escala de agitación-sedación de Richmond (RASS) y la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS).

Satisfacción general del sujeto con el control de NVPO presentada en escala Likert en PACU y a las 24 horas.

Cantidad media/mediana de antieméticos utilizados en la PACU y dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.

Duración media/mediana de la estancia en la PACU, definida como el tiempo hasta que esté listo para el alta de la PACU.

Duración media/mediana de la estancia hospitalaria, definida como el tiempo hasta el alta del sujeto

Evaluación de seguridad:

Barhemsys provoca una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis y la concentración, aunque en dosis de prevención y tratamiento de NVPO (5-10 mg IV) no se ha demostrado que tenga un efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QT administrado solo o en combinación con ondansetrón.

Análisis provisional planificado: los eventos adversos graves serán monitoreados por el IP (JSL) de forma continua durante todo el estudio.

Análisis estadístico primario:

Nuestro análisis principal, la incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO) se definirá como náuseas, vómitos o uso de medicamentos de rescate para las náuseas informados por el sujeto en la PACU.

Análisis de poder: se realizó un análisis de poder a priori para determinar el tamaño de muestra mínimo requerido para probar la hipótesis del estudio en este estudio piloto. Suponiendo una prevalencia del 60 % de NVPO en la población de cirugía bariátrica y una reducción del 20 % utilizando Barhemsys.

Los resultados indicaron el tamaño de muestra requerido para lograr un poder del 80% para detectar una diferencia del 20%, con un criterio de significancia de α = 0,15. fue N = 128. Los cirujanos bariátricos del Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal y Mallipeddi) realizan aproximadamente 300 cirugías bariátricas por año. Se realizaron un total de 260 cirugías bariátricas entre el 01/2022 y el 01/2023 en Virginia Mason Medical Center. El análisis de potencia está en línea con una investigación realizada anteriormente por la Dra. Chrstine Oryhan sobre la cirugía bariátrica sin opioides en el Virginia Mason Medical Center. Planeamos inscribir a 100 pacientes para este estudio piloto planificado.

Se crearán modelos de regresión univariados y multivariados para identificar factores de riesgo independientes de NVPO y evaluar el efecto del fármaco del estudio después de controlar factores demográficos como edad, sexo, antecedentes de cinetosis, antecedentes de NVPO y factores intraoperatorios como como el uso de agentes anestésicos inhalados y medicamentos opioides.

La proporción de sujetos que experimentan NVPO en la PACU se calculará tanto para el grupo experimental como para el de control. El análisis principal implicará una prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según el tamaño de la muestra y las frecuencias esperadas, para comparar las tasas de incidencia entre los dos grupos. Además, se realizará un análisis de regresión logística para ajustar los posibles factores de confusión (p. ej., edad, sexo, comorbilidades)

Gravedad de las NVPO:

La gravedad de los episodios de NVPO se evaluará mediante una escala de calificación numérica (NRS). Las puntuaciones medias de gravedad entre los grupos experimental y de control se compararán mediante pruebas t independientes o pruebas U de Mann-Whitney si los datos no tienen una distribución normal. Investigaciones anteriores han demostrado una buena correlación entre NRS y VAS8 cuando se analizan las náuseas informadas por los sujetos.

Satisfacción del sujeto (escala Likert):

La satisfacción de los sujetos se evaluará mediante un cuestionario en escala Likert que va desde "muy satisfecho" hasta "muy insatisfecho". Se calcularán las puntuaciones medias de satisfacción de los sujetos para cada grupo y se examinará la distribución de las respuestas en las diferentes categorías. La prueba U de Mann-Whitney o el análisis de regresión logística ordinal se utilizarán para comparar las puntuaciones de satisfacción de los sujetos entre los grupos experimental y de control. También se realizarán ajustes por factores de confusión.

Datos faltantes y análisis de sensibilidad: en caso de que falten datos, se emplearán estrategias apropiadas como imputación múltiple o análisis de sensibilidad para evaluar el impacto de la falta en los resultados. Los análisis de sensibilidad ayudarán a determinar la solidez de los hallazgos y abordar los posibles sesgos asociados con los datos faltantes.

Software estadístico y nivel de significancia:

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando un paquete de software estadístico adecuado (p. ej., SPSS, R). Un valor de p de dos colas inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.