Badanie pilotażowe mające na celu ocenę stosowania preparatu Barhemsys w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym w populacji pacjentów poddawanych zabiegom bariatrycznym

Nudności i wymioty to dwa najczęstsze zdarzenia niepożądane po znieczuleniu ogólnym, występujące u 30% w populacji ogólnej i 80% u osób z grupy wysokiego ryzyka1. Donoszono, że w populacji pacjentów poddawanych zabiegom bariatrycznym PONV występuje u prawie 80% tej populacji poddawanych zabiegom chirurgicznym, a jedno badanie wykazało prawie 60% częstości PONV pomimo odpowiedniej profilaktyki. Nudności i wymioty pooperacyjne (PONV) powodują duże niezadowolenie pacjenta i przyczyniają się do wydłużenia czasu pobytu na oddziale opieki po znieczuleniu (PACU), niespodziewanych przyjęć do szpitala i zwiększonych kosztów opieki zdrowotnej. Badania wykazały, że 30% osób z grupy wysokiego ryzyka doświadczy PONV pomimo odpowiedniej profilaktyki. Obecne badania nad PONV zalecają dostarczanie wielu leków przeciwwymiotnych, które mają mechanizmy działania na wiele oddzielnych receptorów w celu zmniejszenia ryzyka PONV.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym jest szczególnie ważne w przypadku zabiegów chirurgicznych wysokiego ryzyka, gdy PONV może wiązać się ze znaczną zachorowalnością. Chirurgia bariatryczna to jeden z przypadków, w którym odruchy wymiotne lub wymioty w bezpośrednim okresie pooperacyjnym mogą mieć szkodliwy wpływ na zespolenie chirurgiczne. Aktualna literatura wspiera stosowanie Barhemsysu w zapobieganiu i leczeniu PONV w ogólnej populacji pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym6, jednak stosowanie Barhemsys w operacjach bariatrycznych wysokiego ryzyka jest głównym obszarem, w którym brakuje badań i leczenia opartego na dowodach. Barhemsys to jedyny lek zatwierdzony przez FDA do leczenia i zapobiegania PONV.

Celem tego badania jest ocena skuteczności preparatu Barhemsys jako środka zapobiegawczego PONV u pacjentów poddawanych zabiegom wysokiego ryzyka w różnych punktach czasowych – najpierw podczas indukcji znieczulenia, a następnie po operacji bariatrycznej, mierzonej na podstawie zgłaszanych przez pacjenta nudności lub wymiotów lub stosowania doraźne leki przeciwwymiotne podczas pobytu w PACU i w ciągu 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, ogólne zadowolenie pacjenta i długość pobytu w PACU.

Prospektywne, randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie pilotażowe.

Grupa główna: W tym badaniu pilotażowym wykorzystany zostanie randomizowany, ślepy dla pacjenta, kontrolowany placebo projekt krzyżowy w celu oceny skuteczności preparatu Barhemsys w zapobieganiu PONV u pacjentów poddawanych operacjom bariatrycznym w jednym ośrodku chirurgicznym, Virginia Mason Medical Center. Osoby świadczące usługi anestezjologiczne (certyfikowane pielęgniarki anestezjologiczne, lekarze) nie będą zaślepieni ze względu na opiekę nad pacjentem, kontrola nudności jest najskuteczniejsza, gdy stosuje się leki z różnych klas, a nieznajomość leku podanego wcześniej pacjentom uniemożliwi optymalną kontrolę nudności i zapobieganie im. Personel badawczy, prowadzący obserwacje uczestników oraz badani będą nieświadomi działania badanych leków. Wstępne badanie przesiewowe pacjenta będzie obejmować przegląd historii zdrowia pacjenta i aktualnie przyjmowanych leków. Osoby spełniające kryteria i wyrażające zgodę na udział zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup z przypisanym komputerowo ramieniem.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do Grupy Barhemsys (grupa eksperymentalna) otrzymującej Barhemsys w połączeniu ze standardową profilaktyką nudności, lub do Grupy Placebo (grupa placebo) otrzymującej roztwór soli fizjologicznej (1 ml dożylnie) i standardową profilaktykę nudności podczas znieczulenia ogólnego. Randomizacja będzie miała miejsce w każdy piątkowy wieczór przed planowanymi przypadkami OR na następny tydzień. Dystrybucja i kontrola badanego leku będzie prowadzona przez naszą aptekę badawczą. Placebo (1 ml NS IV) będzie umieszczone w każdej sali operacyjnej. Podczas wprowadzenia do znieczulenia ogólnego zostanie podany lek Barhemsys (5 mg IV, grupa Barhemsys) lub placebo (1 ml NS IV, grupa kontrolna)7.

Pacjenci w Grupie Barhemsys i Grupie Placebo (Grupa Placebo-Barhemsys i Grupa Placebo-Placebo otrzymają standardową profilaktykę nudności obejmującą:

Deksametazon 4 mg dożylnie bezpośrednio po wprowadzeniu znieczulenia. Wlew propofolu przez cały zabieg chirurgiczny z szybkością 50 mcg/kg/min przerwano 15 minut przed zakończeniem zabiegu chirurgicznego.

Ondansetron 4 mg dożylnie 10 minut przed ekstubacją.

Grupa wtórna: Pacjenci z grupy placebo będą kwalifikować się do przejścia do drugiej grupy badania. Randomizacja w ramieniu dodatkowym nastąpi po wstępnej randomizacji w ramieniu głównym. Członkowie personelu (pielęgniarki, lekarze) nie zostaną oślepieni ze względu na przedmiot badania, kontrola nudności jest najskuteczniejsza, gdy stosuje się leki z różnych klas, a nieznajomość leku podanego wcześniej pacjentom uniemożliwi optymalną kontrolę nudności i zapobieganie im. Personel badawczy, prowadzący obserwacje uczestników i administracja ankiety, będzie nieświadomy obecności badanych leków.

Pacjenci w ramieniu wtórnym zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Barhemsys (10 mg dożylnie, grupa Placebo-Barhemsys) lub placebo (2 ml soli fizjologicznej IV, grupa placebo-Placebo) jako leczenie pierwszego rzutu PONV w PACU. W grupie dodatkowej Barhemsys lub Placebo można podać w dowolnym momencie, gdy pacjent fizycznie znajduje się w jednostce PACU. Jeżeli nudności nie ustąpią po leczeniu PONV lekiem Barhemsys lub placebo, pacjentom zostanie zaproponowane dodatkowe leki stosowane w terapii PONV na podstawie wywiadu w ciągu 5 minut po leczeniu pierwszego rzutu. Dystrybucja i kontrola badanego leku będzie prowadzona przez naszą aptekę badawczą. Placebo będzie umieszczone przy łóżku pacjenta (2 ml NS IV).

Badacze będą obserwować pacjentów w PACU i 24 godziny (+/- 6 godzin) po operacji, aby formalnie ocenić ciężkość nudności (skala liczbowa), zadowolenie z opanowania nudności, ogólne zadowolenie i skutki uboczne leku Barhemsys. Wszystkie pozostałe wyniki kliniczne i dane demograficzne pacjenta zostaną pobrane z elektronicznej dokumentacji medycznej.

Cel główny: Głównym celem tego badania jest określenie, czy podawanie zapobiegawczej dawki leku Barhemsys zmniejsza częstość występowania PONV na oddziale opieki poanestezjologicznej po operacji bariatrycznej.

Cele drugorzędne:

• Częstość występowania całkowitej odpowiedzi na ustalony PONV: Skuteczność preparatu Barhemsys w leczeniu ustalonych nudności lub wymiotów w populacji pacjentów poddawanych zabiegom bariatrycznym wysokiego ryzyka podczas pobytu w PACU. Brak całkowitej odpowiedzi definiuje się jako zgłaszane przez pacjenta nudności, wymioty lub zastosowanie leku doraźnego podczas pobytu w ośrodku PACU.
• PONV: zastosowanie doraźnych leków przeciwwymiotnych lub zgłaszane przez pacjenta nudności lub wymioty w ciągu 24 godzin od zakończenia operacji.
• Nasilenie nudności przy dawkowaniu zapobiegawczym leku Barhemsys w porównaniu z kontrolą w PACU po operacji bariatrycznej i po 24 godzinach.
• Nudności Zmniejszenie nasilenia w wyniku leczniczego dawkowania produktu Barhemsys w porównaniu z placebo (NRS) na oddziale intensywnej terapii po operacji bariatrycznej i po 24 godzinach.
• Częstość występowania sedacji i objawów pozapiramidowych u pacjenta w PACU i po 24 godzinach, oceniana w skali Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) i Barnes Akatyzja Ocena Scale (BARS).
• Ogólna satysfakcja pacjenta z kontroli PONV przedstawiona w skali Likerta w PACU i po 24 godzinach. (Ankieta satysfakcji PONV)
• Średnia/mediana ilości leków przeciwwymiotnych zastosowanych w PACU i w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji.
• Średnia/mediana długości pobytu w PACU, zdefiniowana jako czas do momentu gotowości do wypisu z PACU.
• Średnia/mediana długości pobytu w szpitalu, zdefiniowana jako czas do wypisu pacjenta

Kryteria włączenia:

Do badania będą rekrutowani dorośli pacjenci (w wieku 18–65 lat) zakwalifikowani do operacji bariatrycznej. Dodatkowe kryteria włączenia obejmują klasę I–III według ASA oraz pacjentów, którzy planują pobyt w szpitalu przez co najmniej 24 godziny.

Obejmuje zabiegi chirurgiczne:

Robotyczna, laparoskopowa lub otwarta Roux-en-Y Robotyczna, laparoskopowa lub otwarta rękawa żołądkowego Robotyczna, laparoskopowa lub otwarta resekcja żołądka Robotowa, laparoskopowa lub otwarta rewizja Bypass żołądka

Kryteria wykluczenia:

Wrodzone zaburzenia QTc aktualne stosowanie droperydolu Choroba Parkinsona Alergia na Barhemsys (amisulpryd) Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią GFR < 30 ml/min/1,73m2 Z badania wykluczone zostaną pilne operacje i przypadki dodatkowe

Testowany produkt:

Barhemsys NDC (fiolka 10 mg/2 ml) 71390-0125-50

Ramię główne (grupa Barhemsys):

Barhemsys 5 mg IV Produkt będzie podawany dożylnie na początku zabiegu chirurgicznego, około 15 minut po intubacji pacjenta. Nie ma możliwości powtarzania dawkowania tego leku.

Ramię dodatkowe (grupa placebo-Barhemsys):

Barhemsys 10 mg IV Produkt będzie podawany dożylnie w PACU jako leczenie pierwszego rzutu nudności. Nie ma możliwości powtarzania dawkowania tego leku. Osoby, które otrzymają Barhemsys śródoperacyjnie w Grupie Barhemsys, nie będą uprawnione do otrzymania dawki ratunkowej Barhemsys w PACU. Nie ma możliwości powtarzania dawkowania tego leku.

Produkt kontrolny:

Ramię podstawowe:

Grupa Placebo (grupa Placebo-Placebo i grupa-Barhemsys) otrzyma standardową profilaktykę nudności zgodnie z protokołem. Pacjenci z grupy podstawowej otrzymujący placebo otrzymają 1 cm3 soli fizjologicznej podczas indukcji znieczulenia jako placebo.

Ramię dodatkowe:

Grupa Placebo-Placebo otrzyma 2 ml soli fizjologicznej podawanej dożylnie podczas pobytu w PACU jako leczenie pierwszego rzutu nudności, wyłącznie w Grupie Placebo-Placebo.

Czas trwania udziału przedmiotowego:

Uczestnicy będą brać udział w badaniu przez 24 godziny po zakończeniu operacji.

Badania przesiewowe: Do 7 dni przed dniem operacji. W tym momencie zostaną zebrane podstawowe dane demograficzne. Brakujące dane zostaną zebrane w dniu operacji.

Leczenie: Ramię główne: Dzień operacji, w momencie wprowadzenia znieczulenia. Ramię dodatkowe: Dzień operacji, gdy pacjent znajduje się na oddziale opieki po znieczuleniu.

Obserwacja: Uczestnicy będą brać udział w badaniu przez 24 godziny (± 6 godzin) po zakończeniu operacji. Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania, obejmujący rekrutację i końcową obserwację uczestników, wyniesie 14 miesięcy.

Leki towarzyszące:

Dozwolone: ​​Wszyscy uczestnicy powinni przyjmować aktualnie stosowane leki przez cały okres badania, o ile jest to medycznie wykonalne.

Zabronione: Przedoperacyjny Haloperidol lub Droperidol ze względu na interakcje leków. Haloperidol można stosować w grupie kontrolnej po operacji, jeśli nie występuje u nich ryzyko stosowania leku Barhemsys.

Główny punkt końcowy:

Częstość występowania całkowitej odpowiedzi PONV w PACU: Skuteczność preparatu Barhemsys w porównaniu z placebo w zapobieganiu PONV w PACU po operacji bariatrycznej. Brak całkowitej odpowiedzi definiuje się jako zgłaszane przez pacjenta nudności, wymioty lub zastosowanie leku doraźnego podczas pobytu w ośrodku PACU.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Częstość występowania całkowitej odpowiedzi na ustalony PONV: Skuteczność preparatu Barhemsys w leczeniu ustalonych nudności lub wymiotów w populacji pacjentów poddawanych zabiegom bariatrycznym wysokiego ryzyka podczas pobytu w PACU. Brak całkowitej odpowiedzi definiuje się jako zgłaszane przez pacjenta nudności, wymioty lub zastosowanie leku doraźnego podczas pobytu w ośrodku PACU.

PONV: zastosowanie doraźnych leków przeciwwymiotnych lub zgłaszane przez pacjenta nudności lub wymioty w ciągu 24 godzin od zakończenia operacji.

Nudności Zmniejszenie nasilenia przy dawkowaniu leczniczym leku Barhemsys w porównaniu z placebo (NRS) na oddziale intensywnej terapii po operacji bariatrycznej i po 24 godzinach

Nasilenie nudności przy dawkowaniu zapobiegawczym leku Barhemsys w porównaniu z placebo w PACU po operacji bariatrycznej i po 24 godzinach

Częstość występowania sedacji i objawów pozapiramidowych u pacjenta w PACU i po 24 godzinach, oceniana w skali Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) i Barnes Akatysia Rating Scale (BARS).

Ogólna satysfakcja pacjenta z kontroli PONV przedstawiona w skali Likerta w PACU i po 24 godzinach.

Średnia/mediana ilości leków przeciwwymiotnych zastosowanych w PACU i w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji.

Średnia/mediana długości pobytu w PACU, zdefiniowana jako czas do momentu gotowości do wypisu z PACU.

Średnia/mediana długości pobytu w szpitalu, zdefiniowana jako czas do wypisu pacjenta

Ocena bezpieczeństwa:

Barhemsys powoduje zależne od dawki i stężenia wydłużenie odstępu QT, chociaż nie wykazano, aby dawki zapobiegawcze i lecznicze w przypadku PONV (5-10 mg dożylnie) miały klinicznie istotny wpływ na odstęp QT podawany sam lub w skojarzeniu z ondansetronem.

Planowana analiza okresowa: Poważne zdarzenia niepożądane będą na bieżąco monitorowane przez PI (JSL) przez cały czas trwania badania

Podstawowa analiza statystyczna:

W naszej pierwotnej analizie częstość występowania nudności i wymiotów pooperacyjnych (PONV) zostanie zdefiniowana jako zgłaszane przez pacjenta nudności, wymioty lub użycie leku doraźnego na nudności w PACU.

Analiza mocy: Przeprowadzono aprioryczną analizę mocy w celu określenia minimalnej wielkości próby wymaganej do sprawdzenia hipotezy badawczej w tym badaniu pilotażowym. Zakładając 60% częstość występowania PONV w populacji osób poddawanych zabiegom bariatrycznym i 20% redukcję w przypadku stosowania Barhemsys.

Wyniki wskazały wymaganą wielkość próbki, aby osiągnąć 80% mocy do wykrycia 20% różnicy, przy kryterium istotności α = 0,15, było N = 128. Chirurdzy bariatryczni w Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal i Mallipeddi) wykonują około 300 operacji bariatrycznych rocznie. W dniach 01.2022–01.2023 w Virginia Mason Medical Center przeprowadzono łącznie 260 operacji bariatrycznych. Analiza mocy jest zgodna z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi przez dr Chrstine Oryhan na temat chirurgii bariatrycznej bez opioidów w Virginia Mason Medical Center. Do planowanego badania pilotażowego planujemy zapisać 100 pacjentów.

Zostaną utworzone jednoczynnikowe i wielowymiarowe modele regresji w celu identyfikacji niezależnych czynników ryzyka PONV i oceny działania badanego leku po uwzględnieniu czynników demograficznych, takich jak wiek, płeć, wcześniejsza choroba lokomocyjna, wcześniejsza historia PONV oraz czynniki śródoperacyjne, takie jak jak stosowanie wziewnych środków znieczulających i leków opioidowych.

Odsetek pacjentów doświadczających PONV w PACU zostanie obliczony zarówno dla grupy eksperymentalnej, jak i kontrolnej. Podstawowa analiza będzie obejmować test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera, w zależności od wielkości próby i oczekiwanych częstotliwości, w celu porównania współczynników zachorowalności pomiędzy obiema grupami. Dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza regresji logistycznej w celu uwzględnienia potencjalnych czynników zakłócających (np. wieku, płci, chorób współistniejących).

Nasilenie PONV:

Nasilenie epizodów PONV będzie oceniane przy użyciu Numerycznej Skali Oceny (NRS). Średnie wyniki nasilenia pomiędzy grupą eksperymentalną i kontrolną zostaną porównane przy użyciu niezależnych testów t lub testów U Manna-Whitneya, jeśli dane nie mają rozkładu normalnego. Wcześniejsze badania wykazały dobrą korelację między NRS i VAS8, jeśli chodzi o nudności zgłaszane przez pacjenta.

Satysfakcja badanego (skala Likerta):

Zadowolenie uczestników zostanie ocenione za pomocą kwestionariusza w skali Likerta, od „bardzo zadowolony” do „bardzo niezadowolony”. Dla każdej grupy obliczona zostanie mediana wyników dotyczących zadowolenia uczestników i zbadany zostanie rozkład odpowiedzi w różnych kategoriach. Do porównania wyników zadowolenia pacjentów w grupie eksperymentalnej i kontrolnej zostanie zastosowany test U Manna-Whitneya lub porządkowa analiza regresji logistycznej. Dokonane zostaną również korekty dotyczące czynników zakłócających.

Brakujące dane i analiza wrażliwości: W przypadku brakujących danych zostaną zastosowane odpowiednie strategie, takie jak wielokrotna imputacja lub analiza wrażliwości, aby ocenić wpływ braków danych na wyniki. Analizy wrażliwości pomogą określić solidność ustaleń i wyeliminować potencjalne błędy systematyczne związane z brakującymi danymi.

Oprogramowanie statystyczne i poziom istotności:

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu odpowiedniego pakietu oprogramowania statystycznego (np. SPSS, R). Dwustronna wartość p mniejsza niż 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną.