Eine Pilotstudie zur Bewertung von Barhemsys zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen in der bariatrischen Chirurgiepopulation

Übelkeit und Erbrechen sind mit einer Häufigkeit von 30 % in der Allgemeinbevölkerung und 80 % bei Hochrisikopersonen zwei der häufigsten unerwünschten Ereignisse nach einer Vollnarkose1. Es wurde berichtet, dass fast 80 % dieser chirurgischen Population von PONV betroffen sind, wobei in einer Studie trotz angemessener Prophylaxe eine PONV-Rate von fast 60 % nachgewiesen wurde. Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) sind eine große Unzufriedenheit der Patienten und tragen zu einer längeren Verweildauer auf der Postanästhesiestation (PACU), unerwarteten Krankenhauseinweisungen und erhöhten Gesundheitskosten bei. Untersuchungen haben gezeigt, dass 30 % der Personen mit hohem Risiko trotz angemessener Prophylaxe an PONV erkranken. Die aktuelle PONV-Forschung befürwortet die Bereitstellung mehrerer Antiemetika, deren Wirkmechanismen an mehreren separaten Rezeptoren wirken, um das PONV-Risiko zu verringern.

Die Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist besonders wichtig bei Hochrisikooperationen, wenn PONV mit erheblicher Morbidität verbunden sein kann. Eine bariatrische Operation ist ein Fall, bei dem Würgen oder Erbrechen in der unmittelbaren postoperativen Phase schädliche Auswirkungen auf die chirurgische Anastomose haben können. Die aktuelle Literatur unterstützt den Einsatz von Barhemsys zur Vorbeugung und Behandlung von PONV in der Allgemeinchirurgie6. Der Einsatz von Barhemsys bei bariatrischen Hochrisikooperationen ist jedoch ein wichtiger Bereich, in dem es an Forschung und evidenzbasierter Behandlung mangelt. Barhemsys ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung und Prävention von PONV.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit von Barhemsys als PONV-Präventivmittel in einer Hochrisiko-Chirurgiepopulation zu bestimmten Zeitpunkten zu bewerten – erstens während der Einleitung der Anästhesie, zweitens nach einer bariatrischen Operation, gemessen anhand der vom Probanden gemeldeten Übelkeit oder Erbrechen oder der Verwendung von Notfall-Antiemetika während des Aufenthalts auf der Intensivstation und innerhalb von 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff, Gesamtzufriedenheit der Probanden und Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation.

Prospektive, randomisierte, probandenverblindete, placebokontrollierte Crossover-Pilotstudie.

Primärer Arm: Diese Pilotstudie wird ein randomisiertes, subjektblindes, placebokontrolliertes Crossover-Studiendesign verwenden, um die Wirksamkeit von Barhemsys bei der Prävention von PONV bei Patienten mit bariatrischer Chirurgie an einem einzigen Operationsstandort, dem Virginia Mason Medical Center, zu bewerten. Anästhesieanbieter (staatlich geprüfte Anästhesisten, Ärzte) werden aufgrund der Betreuung der Probanden nicht verblindet. Die Übelkeitskontrolle ist am effektivsten, wenn Sie Medikamente aus verschiedenen Klassen verwenden. Wenn Sie nicht wissen, welches Medikament den Probanden zuvor verabreicht wurde, wird eine optimale Übelkeitskontrolle und -prävention verhindert. Forschungspersonal, das Probandenbeobachtungen durchführt, und Probanden sind gegenüber den Studienmedikamenten blind. Das Vorscreening des Probanden umfasst eine Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden und der aktuellen Medikamente. Diejenigen Probanden, die die Kriterien erfüllen und der Teilnahme zustimmen, werden 1:1 randomisiert einer von zwei Gruppen mit einer computergenerierten Armzuordnung zugeteilt.

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder der Gruppe Barhemsys (der Versuchsgruppe) zugeordnet, die Barhemsys plus Standard-Übelkeitsprophylaxe erhält, oder der Gruppe Placebo (der Placebogruppe), die während der Vollnarkose Kochsalzlösung (1 ml intravenös) und Standard-Übelkeitsprophylaxe erhält. Die Randomisierung erfolgt jeden Freitagabend vor geplanten OP-Fällen für die folgende Woche. Das Studienmedikament wird von unserer Prüfapotheke vertrieben und kontrolliert. Placebo (1 ml NS IV) wird in jedem Operationssaal vorhanden sein. Barhemsys (5 mg IV, Gruppe Barhemsys) oder Placebo (1 ml NS IV, Kontrollgruppe) werden bei Einleitung der Vollnarkose verabreicht7.

Probanden in der Gruppe Barhemsys und der Gruppe Placebo (Gruppe Placebo-Barhemsys und Gruppe Placebo-Placebo) erhalten eine Standard-Übelkeitsprophylaxe mit:

Dexamethason 4 mg i.v. unmittelbar nach Einleitung der Narkose. Die Propofol-Infusion während des gesamten chirurgischen Eingriffs mit einer Geschwindigkeit von 50 µg/kg/min wurde 15 Minuten vor dem Ende des chirurgischen Eingriffs gestoppt.

Ondansetron 4 mg i.v. 10 Minuten vor der Extubation.

Sekundärer Arm: Probanden in der Placebo-Gruppe können in den sekundären Arm der Studie übernommen werden. Die Randomisierung im sekundären Arm erfolgt nach der anfänglichen Randomisierung im primären Arm. Mitarbeiter (Krankenschwestern, Ärzte) werden aufgrund der Betreuung der Probanden nicht geblendet. Die Übelkeitskontrolle ist am effektivsten, wenn Sie Medikamente aus verschiedenen Klassen verwenden. Wenn Sie nicht wissen, welches Medikament den Probanden zuvor verabreicht wurde, wird eine optimale Übelkeitskontrolle und -prävention verhindert. Das Forschungspersonal, das Probandenbeobachtungen durchführt und die Umfrage verwaltet, ist gegenüber den Studienmedikamenten blind.

Probanden im sekundären Arm werden randomisiert und erhalten entweder Barhemsys (10 mg IV, Gruppe Placebo-Barhemsys) oder Placebo (2 ml normale Kochsalzlösung IV, Gruppe Placebo-Placebo) als Erstlinienbehandlung von PONV in der PACU. Für den sekundären Arm können Barhemsys oder Placebo jederzeit verabreicht werden, während sich der Proband physisch in der Aufwachstation befindet. Wenn die Übelkeit nach der PONV-Behandlung mit Barhemsys oder Placebo anhält, werden den Probanden innerhalb von 5 Minuten nach der Erstbehandlung zusätzliche PONV-Behandlungsmedikamente basierend auf der Vorgeschichte des Probanden angeboten. Das Studienmedikament wird von unserer Prüfapotheke vertrieben und kontrolliert. Das Placebo befindet sich am Patientenbett (2 ml NS IV).

Die Forscher werden die Probanden in der Aufwachstation und 24 Stunden (+/- 6 Stunden) nach ihrer Operation beobachten, um den Schweregrad der Übelkeit der Probanden (numerische Bewertungsskala), die Zufriedenheit mit der Übelkeitskontrolle, die Gesamtzufriedenheit und die Nebenwirkungen von Barhemsys offiziell zu bewerten. Alle anderen klinischen Ergebnisse und demografischen Probandeninformationen werden aus der elektronischen Krankenakte extrahiert.

Hauptziel: Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob eine vorbeugende Dosis der Verabreichung von Barhemsys die Inzidenz von PONV in der Postanästhesiestation nach einer bariatrischen Operation verringert.

Sekundäre Ziele:

• Inzidenz eines vollständigen Ansprechens auf etabliertes PONV: Wirksamkeit von Barhemsys bei der Behandlung von etablierter Übelkeit oder Erbrechen bei bariatrisch operierten Hochrisikopatienten während des PACU-Aufenthalts. Das Ausbleiben einer vollständigen Reaktion wird definiert, wenn der Proband während des Aufenthalts auf der Intensivstation über Übelkeit, Erbrechen oder die Verwendung von Notfallmedikamenten berichtet.
• PONV: Verwendung von Notfall-Antiemetika oder Proband berichtete über Übelkeit oder Erbrechen innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation.
• Schweregrad der Übelkeit bei vorbeugender Gabe von Barhemsys im Vergleich zur Kontrolle auf der Intensivstation nach einer bariatrischen Operation und nach 24 Stunden.
• Verringerung des Schweregrads der Übelkeit mit der Behandlungsdosierung von Barhemsys im Vergleich zu Placebo (NRS) in der Aufwachstation nach einer bariatrischen Operation und nach 24 Stunden.
• Inzidenz von Sedierung und extrapyramidalen Symptomen des Probanden in der PACU und nach 24 Stunden, bewertet mit der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) und der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
• Gesamtzufriedenheit der Probanden mit der PONV-Kontrolle, dargestellt in der Likert-Skala in der PACU und nach 24 Stunden. (PONV-Zufriedenheitsumfrage)
• Mittlere/mittlere Menge an Antiemetika, die auf der Intensivstation und innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation eingesetzt werden.
• Mittlere/mittlere Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, definiert als Zeit bis zur Entlassung aus der Intensivstation.
• Mittlere/mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts, definiert als Zeit bis zur Entlassung des Patienten

Einschlusskriterien:

Für die Studie werden erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 65 Jahren) rekrutiert, bei denen eine bariatrische Operation geplant ist. Weitere Einschlusskriterien sind ASA-Klassen I–III und Patienten, die einen stationären Aufenthalt von mindestens 24 Stunden planen.

Enthaltene chirurgische Eingriffe:

Roboter-, laparoskopische oder offene Roux-en-Y-Roboter-, laparoskopische oder offene Schlauchmagen-Roboter-, laparoskopische oder offene Gastrektomie Roboter-, laparoskopische oder offene Magenbypass-Revision

Ausschlusskriterien:

Angeborene QTc-Anomalien, aktuelle Einnahme von Droperidol, Parkinson-Krankheit, Allergie gegen Barhemsys (Amisulprid), Patientin ist schwanger oder stillt GFR < 30 ml/min/1,73 m2 Notoperationen und Zusatzfälle werden von der Studie ausgeschlossen

Testprodukt:

Barhemsys NDC (10 mg/2 ml-Fläschchen) 71390-0125-50

Primärer Arm (Gruppe Barhemsys):

Das 5 mg-IV-Produkt von Barhemsys wird zu Beginn des chirurgischen Eingriffs etwa 15 Minuten nach der Intubation des Probanden intravenös verabreicht. Es gibt keine wiederholte Dosierung für dieses Medikament.

Sekundärer Arm (Gruppe Placebo-Barhemsys):

Das 10-mg-IV-Produkt von Barhemsys wird als Erstlinientherapie bei Übelkeit intravenös in der Intensivstation verabreicht. Es gibt keine wiederholte Dosierung für dieses Medikament. Diejenigen, die Barhemsys intraoperativ in der Barhemsys-Gruppe erhalten, haben keinen Anspruch auf eine Notfalldosis von Barhemsys in der PACU. Es gibt keine wiederholte Dosierung für dieses Medikament.

Kontrollprodukt:

Primärarm:

Die Gruppe Placebo (Gruppe Placebo-Placebo und Gruppe-Barhemsys) erhält gemäß dem Protokoll eine standardmäßige Übelkeitsprophylaxe. Probanden im Primärarm, die ein Placebo erhalten, erhalten bei Einleitung der Anästhesie 1 ml normale Kochsalzlösung als Placebo.

Sekundärarm:

Die Placebo-Placebo-Gruppe erhält 2 ml normale Kochsalzlösung, die während des PACU-Aufenthalts intravenös verabreicht wird, als Erstbehandlung von Übelkeit nur in der Placebo-Placebo-Gruppe.

Dauer der Fachteilnahme:

Die Probanden werden nach Abschluss ihrer Operation 24 Stunden lang an der Studie teilnehmen.

Screening: Bis zu 7 Tage vor dem Tag der Operation. Zu diesem Zeitpunkt werden demografische Basisdaten erfasst. Fehlende Daten werden am Tag der Operation erhoben.

Behandlung: Primärer Arm: Tag der Operation, bei Einleitung der Anästhesie. Sekundärer Arm: Tag der Operation, während sich die Person in der Nachanästhesiestation befindet.

Nachbeobachtung: Die Probanden werden nach Abschluss ihrer Operation 24 Stunden (± 6 Stunden) an der Studie teilnehmen. Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich 14 Monate für die Rekrutierung und die abschließende Nachbeobachtung der Probanden betragen.

Begleitmedikation:

Erlaubt: Alle Probanden sollten während der gesamten Studie, soweit medizinisch machbar, ihre aktuellen Medikamente einnehmen.

Verboten: Präoperativ Haloperidol oder Droperidol aufgrund von Medikamentenwechselwirkungen. Haloperidol kann in der Kontrollgruppe nach der Operation eingesetzt werden, wenn für sie bei der Behandlung mit Barhemsys kein Risiko besteht.

Primärer Endpunkt:

Inzidenz eines vollständigen Ansprechens von PONV in der PACU: Wirksamkeit von Barhemsys im Vergleich zu Placebo bei der Prävention von PONV in der PACU nach einer bariatrischen Operation. Das Ausbleiben einer vollständigen Reaktion wird definiert, wenn der Proband während des Aufenthalts auf der Intensivstation über Übelkeit, Erbrechen oder die Verwendung von Notfallmedikamenten berichtet.

Sekundäre Endpunkte:

Inzidenz eines vollständigen Ansprechens auf etabliertes PONV: Wirksamkeit von Barhemsys bei der Behandlung von etablierter Übelkeit oder Erbrechen bei bariatrisch operierten Hochrisikopatienten während des PACU-Aufenthalts. Das Ausbleiben einer vollständigen Reaktion wird definiert, wenn der Proband während des Aufenthalts auf der Intensivstation über Übelkeit, Erbrechen oder die Verwendung von Notfallmedikamenten berichtet.

PONV: Verwendung von Notfall-Antiemetika oder Proband berichtete über Übelkeit oder Erbrechen innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation.

Verringerung des Schweregrads der Übelkeit mit der Behandlungsdosierung von Barhemsys im Vergleich zu Placebo (NRS) in der Aufwachstation nach einer bariatrischen Operation und nach 24 Stunden

Schweregrad der Übelkeit bei vorbeugender Gabe von Barhemsys im Vergleich zu Placebo auf der Intensivstation nach einer bariatrischen Operation und nach 24 Stunden

Inzidenz von Sedierung und extrapyramidalen Symptomen in der PACU und nach 24 Stunden, bewertet mit der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) und der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Gesamtzufriedenheit der Probanden mit der PONV-Kontrolle, dargestellt in der Likert-Skala in der PACU und nach 24 Stunden.

Mittlere/mittlere Menge an Antiemetika, die auf der Intensivstation und innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation eingesetzt werden.

Mittlere/mittlere Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, definiert als Zeit bis zur Entlassung aus der Intensivstation.

Mittlere/mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts, definiert als Zeit bis zur Entlassung des Patienten

Sicherheitsbewertung:

Barhemsys verursacht eine dosis- und konzentrationsabhängige Verlängerung des QT-Intervalls, obwohl bei PONV-Präventions- und Behandlungsdosen (5–10 mg i.v.) bei alleiniger Gabe oder in Kombination mit Ondansetron keine klinisch signifikante Auswirkung auf das QT-Intervall gezeigt wurde.

Geplante Zwischenanalyse: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden vom PI (JSL) während der gesamten Studie kontinuierlich überwacht

Primäre statistische Analyse:

Unsere primäre Analyse, die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV), wird als vom Probanden gemeldete Übelkeit, Erbrechen oder die Verwendung von Übelkeitsrettungsmedikamenten in der PACU definiert.

Power-Analyse: Es wurde eine A-priori-Power-Analyse durchgeführt, um die Mindeststichprobengröße zu bestimmen, die zum Testen der Studienhypothese in dieser Pilotstudie erforderlich ist. Unter der Annahme einer PONV-Prävalenz von 60 % in der bariatrisch operierten Bevölkerung und einer Reduzierung um 20 % durch den Einsatz von Barhemsys.

Die Ergebnisse zeigten die erforderliche Stichprobengröße, um eine Trennschärfe von 80 % zur Erkennung eines Unterschieds von 20 % zu erreichen, bei einem Signifikanzkriterium von α = 0,15. war N = 128. Adipositaschirurgen am Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal und Mallipeddi) führen pro Jahr etwa 300 bariatrische Operationen durch. Vom 01.2022 bis 01.2023 wurden im Virginia Mason Medical Center insgesamt 260 bariatrische Operationen durchgeführt. Die Leistungsanalyse steht im Einklang mit zuvor durchgeführten Forschungsarbeiten von Dr. Chrstine Oryhan zur opioidfreien bariatrischen Chirurgie am Virginia Mason Medical Center. Wir planen, 100 Patienten für diese geplante Pilotstudie aufzunehmen.

Es werden univariate und multivariate Regressionsmodelle erstellt, um unabhängige Risikofaktoren für PONV zu identifizieren und die Wirkung des Studienmedikaments nach Berücksichtigung demografischer Faktoren wie Alter, Geschlecht, Vorgeschichte von Reisekrankheit, Vorgeschichte von PONV und intraoperativen Faktoren zu bewerten B. die Verwendung von Inhalationsanästhetika und Opioid-Medikamenten.

Der Anteil der Probanden mit PONV in der PACU wird sowohl für die Versuchsgruppe als auch für die Kontrollgruppe berechnet. Die primäre Analyse umfasst je nach Stichprobengröße und erwarteten Häufigkeiten einen Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test, um die Inzidenzraten zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Zusätzlich wird eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um potenzielle Störfaktoren (z. B. Alter, Geschlecht, Komorbiditäten) auszugleichen.

Schweregrad des PONV:

Der Schweregrad von PONV-Episoden wird anhand einer numerischen Bewertungsskala (NRS) bewertet. Die mittleren Schweregrade zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe werden mithilfe unabhängiger T-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen, wenn die Daten nicht normalverteilt sind. Frühere Untersuchungen haben eine gute Korrelation zwischen NRS und VAS8 gezeigt, wenn man sich die von Probanden gemeldete Übelkeit ansieht.

Probandenzufriedenheit (Likert-Skala):

Die Zufriedenheit der Probanden wird anhand eines Likert-Fragebogens bewertet, der von „sehr zufrieden“ bis „sehr unzufrieden“ reicht. Für jede Gruppe werden die mittleren Werte für die Zufriedenheit der Probanden berechnet und die Verteilung der Antworten auf verschiedene Kategorien untersucht. Der Mann-Whitney-U-Test oder die ordinale logistische Regressionsanalyse werden verwendet, um die Zufriedenheitswerte der Probanden zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe zu vergleichen. Es werden auch Anpassungen für Störfaktoren vorgenommen.

Fehlende Daten und Sensitivitätsanalyse: Im Falle fehlender Daten werden geeignete Strategien wie Mehrfachimputation oder Sensitivitätsanalyse eingesetzt, um die Auswirkungen des Fehlens auf die Ergebnisse zu bewerten. Sensitivitätsanalysen helfen dabei, die Robustheit der Ergebnisse zu bestimmen und potenzielle Verzerrungen im Zusammenhang mit fehlenden Daten zu beseitigen.

Statistiksoftware und Signifikanzniveau:

Alle statistischen Analysen werden mit einem geeigneten Statistiksoftwarepaket (z. B. SPSS, R) durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.