Pilottitutkimus Barhemsysin arvioimiseksi leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä bariatrisen kirurgian potilailla

Pahoinvointi ja oksentelu ovat kaksi yleisimmistä yleisanestesian jälkeisistä haittavaikutuksista, joiden ilmaantuvuus on 30 % väestöstä ja 80 % korkean riskin henkilöistä1. Bariatrisessa kirurgisessa populaatiossa PONV:n on raportoitu vaikuttavan lähes 80 prosenttiin tästä kirurgisesta populaatiosta, ja yksi tutkimus osoitti lähes 60 prosentin PONV:n esiintyvyyden riittävästä ennaltaehkäisystä huolimatta. Leikkauksen jälkeinen pahoinvointi ja oksentelu (PONV) on suuri potilaiden tyytymättömyys ja lisää osaltaan anestesian jälkeisen hoitoyksikön (PACU) oleskelun pituutta, odottamattomia sairaalahoitoja ja kohonneita terveydenhuoltokustannuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 30 % korkean riskin henkilöistä kokee PONV:n riittävästä ennaltaehkäisystä huolimatta. Nykyinen PONV-tutkimus tukee useiden antiemeettien tarjoamista, jotka vaikuttavat useisiin erillisiin reseptoreihin PONV-riskin vähentämiseksi.

Leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy on erityisen tärkeää suuren riskin leikkauksissa, kun PONV:hen voi liittyä merkittävää sairastuvuutta. Bariatrinen kirurgia on yksi esimerkki, jossa röyhtäily tai oksentelu välittömästi leikkauksen jälkeisessä jaksossa voi vaikuttaa haitallisesti kirurgiseen anastomoosiin. Nykyinen kirjallisuus tukee Barhemsysin käyttöä PONV:n ehkäisyyn ja hoitoon yleisessä kirurgisessa populaatiossa6, mutta Barhemsysin käyttö korkean riskin bariatrisissa leikkauksissa on tärkeä alue, josta puuttuu tutkimusta ja näyttöön perustuvaa hoitoa. Barhemsys on ainoa FDA:n hyväksymä lääke, joka on hyväksytty PONV:n hoitoon ja ehkäisyyn.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida Barhemsysin tehokkuutta PONV:n ehkäisyyn suuren riskin kirurgisessa populaatiossa eri ajankohtina - ensin anestesian induktion aikana, toisena bariatrisen leikkauksen jälkeen mitattuna koehenkilön raportoidusta pahoinvoinnista tai oksentamisesta tai pelastaa antiemeetit PACU-oleskelun aikana ja 24 tunnin sisällä kirurgisesta toimenpiteestä, koehenkilöiden yleinen tyytyväisyys ja PACU-hoidon kesto.

Prospektiivinen, satunnaistettu, koehenkilösokkoutettu, lumekontrolloitu crossover-pilottitutkimus.

Ensisijainen käsivarsi: Tässä pilottitutkimuksessa käytetään satunnaistettua, koehenkilöiden sokkoa, lumekontrolloitua crossover-tutkimussuunnitelmaa, jolla arvioidaan Barhemsysin tehoa PONV:n ehkäisyssä bariatrisen kirurgian potilailla yhdessä leikkauspaikassa, Virginia Mason Medical Centerissä. Anestesian tarjoajat (sertifioidut rekisteröidyt sairaanhoitajat, anestesialääkärit, lääkärit) eivät sokeudu potilaan hoidon vuoksi, pahoinvoinnin hallinta on tehokkainta, kun käytät eri luokkien lääkkeitä, jos et tiedä koehenkilöille aiemmin annettua lääkettä, optimaalinen pahoinvoinnin hallinta ja ehkäisy estyy. Tutkimushenkilöstö, kohdehavaintoja suorittava sekä koehenkilöt sokennetaan tutkimuslääkkeille. Kohteen esiseulonta sisältää tarkastelun kohteen terveyshistoriasta ja nykyisistä lääkkeistä. Ne koehenkilöt, jotka täyttävät kriteerit ja suostuvat osallistumaan, satunnaistetaan 1:1-muodossa johonkin kahdesta ryhmästä, joilla on tietokoneella luotu käsivarsi.

Osallistujat jaetaan satunnaisesti joko Barhemsys-ryhmään (kokeellinen ryhmä), joka saa Barhemsys-valmistetta ja tavallista pahoinvoinnin estohoitoa, tai ryhmään lumelääkettä (plaseboryhmä), joka saa suolaliuosta (1 ml IV) ja tavallista pahoinvoinnin estohoitoa yleisanestesian aikana. Satunnaistaminen tapahtuu joka perjantai-ilta ennen suunniteltuja TAI-tapauksia seuraavalle viikolle. Tutkimuslääkettä jakelee ja valvoo tutkimusapteekkimme. Plasebo (1 ml NS IV) sijoitetaan jokaiseen leikkaussaliin. Barhemsys (5 mg IV, ryhmä Barhemsys) tai lumelääke (1 ml NS IV, kontrolliryhmä) annetaan yleisanestesian induktion yhteydessä7.

Ryhmään Barhemsys ja ryhmä Placebo (ryhmä Placebo-Barhemsys ja Group Placebo-Placebo) kuuluvat koehenkilöt saavat tavanomaista pahoinvoinnin estohoitoa seuraavilla tavoilla:

Deksametasoni 4 mg IV välittömästi anestesian induktion jälkeen. Propofoli-infuusio koko kirurgisen toimenpiteen ajan nopeudella 50 mikrogrammaa/kg/min pysäytettiin 15 minuuttia ennen kirurgisen toimenpiteen päättymistä.

Ondansetron 4 mg IV 10 minuuttia ennen ekstubaatiota.

Toissijainen haara: Ryhmän lumelääkkeeseen kuuluvat koehenkilöt voivat siirtyä tutkimuksen toissijaiseen haaraan. Satunnaistaminen toissijaisessa haarassa tapahtuu ensimmäisen satunnaistamisen jälkeen ensisijaisessa haarassa. Henkilökunnan jäsenet (sairaanhoitajat, lääkärit) eivät sokeudu aiheen hoidon vuoksi, pahoinvoinnin hallinta on tehokkainta käytettäessä eri luokkien lääkkeitä, jos koehenkilöille aiemmin annetusta lääkkeestä ei tiedetä optimaalista pahoinvoinnin hallintaa ja ehkäisyä. Tutkimushenkilöstö, joka suorittaa kohdehavaintoja ja kyselyn hallinnointia, sokeutuu tutkimuslääkkeille.

Toissijaisen haaran koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko Barhemsys (10 mg IV, ryhmä lumelääke-Barhemsys) tai lumelääkettä (2 ml normaalia suolaliuosta IV, ryhmä lumelääke-plasebo) PONV:n ensilinjan hoitona PACU:ssa. Toissijaiselle käsivarrelle Barhemsys tai Placebo voidaan antaa milloin tahansa, kun kohde on fyysisesti PACU:ssa. Jos pahoinvointi jatkuu PONV-hoidon Barhemsys- tai lumelääkehoidon jälkeen, koehenkilöille tarjotaan sitten lisää PONV-hoitolääkkeitä potilaan historian perusteella 5 minuutin sisällä ensilinjan hoidon jälkeen. Tutkimuslääkettä jakelee ja valvoo tutkimusapteekkimme. Plasebo sijoitetaan potilaan sängyn viereen (2 ml NS IV).

Tutkijat tarkkailevat koehenkilöitä PACU:ssa ja 24 tuntia (+/- 6 tuntia) leikkauksen jälkeen arvioidakseen muodollisesti koehenkilöiden pahoinvoinnin vakavuuden (numeerinen arviointiasteikko), tyytyväisyyttä pahoinvoinnin hallintaan, yleistä tyytyväisyyttä ja Barhemsysin sivuvaikutuksia. Kaikki muut kliiniset tulokset ja kohderyhmätiedot poimitaan sähköisestä sairauskertomuksesta.

Ensisijainen tavoite: Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, vähentääkö ehkäisevä Barhemsys-annos PONV:n ilmaantuvuutta anestesian jälkeisessä hoitoyksikössä bariatrisen leikkauksen jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

• Täydellisen vasteen ilmaantuvuus vakiintuneeseen PONV:hen: Barhemsysin tehokkuus vakiintuneen pahoinvoinnin tai oksentelun hoidossa korkean riskin bariatrisessa kirurgisessa populaatiossa PACU-hoidon aikana. Täydellisen vasteen epäonnistuminen määritellään koehenkilön ilmoittamana pahoinvointina, potilaan oksenteluna tai pelastuslääkityksen käytöllä PACU-oleskelun aikana.
• PONV: Pelastavien antiemeettien käyttö tai koehenkilö ilmoitti pahoinvointia tai oksentelua 24 tunnin sisällä leikkauksen päättymisestä.
• Pahoinvoinnin vakavuus Barhemsysin ennaltaehkäisevällä annostelulla vs. kontrolli PACU:ssa bariatrisen leikkauksen jälkeen ja 24 tunnin kuluttua.
• Pahoinvointi Vaikeusasteen vähentäminen Barhemsysin ja lumelääkkeen (NRS) hoidolla PACU:ssa bariatrisen leikkauksen jälkeen ja 24 tunnin kuluttua.
• Kohteen sedaatioiden ja ekstrapyramidaalisten oireiden ilmaantuvuus PACU:ssa ja 24 tunnin kohdalla pisteytettynä Richmondin agitaatio-sedaatioasteikolla (RASS) ja Barnes Akathisia -arviointiasteikolla (BARS).
• Kohteen yleinen tyytyväisyys PONV-kontrolliin esitetään Likert-asteikolla PACU:ssa ja 24 tunnin kohdalla. (PONV-tyytyväisyystutkimus)
• Keskimääräinen/mediaanimäärä antiemeettejä, joita käytetään PACU:ssa ja 24 tunnin sisällä leikkauksen päättymisestä.
• PACU:n pysähdyksen keskimääräinen/mediaanipituus, joka määritellään ajaksi, joka kuluu PACU:n purkamiseen.
• Keskimääräinen/mediaani sairaalahoidon kesto, joka määritellään ajaksi potilaan kotiuttamiseen

Sisällön kriteerit:

Tutkimukseen rekrytoidaan aikuispotilaita (18-65-vuotiaat), joille on varattu bariatrinen leikkaus. Lisäkriteerit sisältävät ASA-luokan I-III ja potilaat, jotka aikovat olla sairaalahoidossa vähintään 24 tuntia.

Mukana olevat kirurgiset toimenpiteet:

Roboottinen, laparoskooppinen tai avoin Roux-en-Y -robotti, laparoskooppinen tai avoimen mahalaukun robottipoisto, laparoskooppinen tai avoin mahalaukun poisto, laparoskooppinen tai avoin revision mahalaukun ohitus

Poissulkemiskriteerit:

Synnynnäiset QTc:n poikkeavuudet droperidolin nykyinen käyttö Parkinsonin tauti Allergia Barhemsysille (amisulpridi) Potilas on raskaana tai imettää GFR < 30 ml/min/1,73 m2 Hätäleikkaus ja lisätapaukset jätetään tutkimuksen ulkopuolelle

Testituote:

Barhemsys NDC (10 mg/2 ml injektiopullo) 71390-0125-50

Ensisijainen käsivarsi (ryhmä Barhemsys):

Barhemsys 5mg IV -tuote annetaan suonensisäisesti kirurgisen toimenpiteen alussa noin 15 minuuttia kohteen intuboinnin jälkeen. Tätä lääkettä ei toisteta.

Toissijainen käsi (ryhmä Placebo-Barhemsys):

Barhemsys 10mg IV -tuote annetaan suonensisäisesti PACU:ssa pahoinvoinnin ensilinjan hoitona. Tätä lääkettä ei toisteta. Ne, jotka saavat Barhemsysin intraoperatiivisesti ryhmässä Barhemsys, eivät ole oikeutettuja Barhemsysin pelastusannokseen PACU:ssa. Tätä lääkettä ei toisteta.

Kontrollituote:

Ensisijainen käsivarsi:

Ryhmäplasebo (Group Placebo-Placebo ja Group-Barhemsys) saa tavallista pahoinvoinnin estohoitoa protokollan mukaisesti. Ensisijaisen käsivarren koehenkilöt, jotka saavat lumelääkettä, saavat 1 cc:n normaalia suolaliuosta anestesian induktion yhteydessä lumelääkkeenä.

Toissijainen käsivarsi:

Ryhmä Plasebo-Placebo saa 2cc normaalia suolaliuosta laskimoon PACU-hoidon aikana pahoinvoinnin ensilinjan hoitona vain ryhmässä lumelääke-placebo.

Aiheeseen osallistumisen kesto:

Koehenkilöt ovat tutkimuksessa 24 tuntia leikkauksensa jälkeen.

Seulonta: Enintään 7 päivää ennen leikkauspäivää. Tällä hetkellä kerätään demografisia perustietoja. Puuttuvat tiedot kerätään leikkauspäivänä.

Hoito: Ensisijainen käsivarsi: Leikkauspäivä anestesian induktion yhteydessä. Toissijainen käsivarsi: Leikkauspäivä, kun kohde on anestesian jälkeisessä hoitoyksikössä.

Seuranta: Koehenkilöt ovat tutkimuksessa 24 tuntia (± 6 tuntia) leikkauksensa jälkeen. Tutkimuksen kokonaiskeston odotetaan olevan 14 kuukautta rekrytointia ja lopullista kohdeseurantaa varten.

Samanaikaiset lääkkeet:

Sallittu: Kaikkien koehenkilöiden tulee käyttää nykyisiä lääkkeitään koko tutkimuksen ajan, mikäli se on lääketieteellisesti mahdollista.

Kielletty: Preoperatiivinen haloperidol tai droperidol lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi. Haloperidolia voidaan käyttää kontrolliryhmässä leikkauksen jälkeen, jos he eivät ole vaarassa saada Barhemsys-hoitoa.

Ensisijainen päätepiste:

PONV:n täydellisen vasteen ilmaantuvuus PACU:ssa: Barhemsysin tehokkuus plaseboon verrattuna PONV:n ehkäisyssä PACU:ssa bariatrisen leikkauksen jälkeen. Täydellisen vasteen epäonnistuminen määritellään koehenkilön ilmoittamana pahoinvointina, potilaan oksenteluna tai pelastuslääkityksen käytöllä PACU-oleskelun aikana.

Toissijaiset päätepisteet:

Täydellisen vasteen ilmaantuvuus vakiintuneeseen PONV:hen: Barhemsysin tehokkuus vakiintuneen pahoinvoinnin tai oksentelun hoidossa korkean riskin bariatrisessa kirurgisessa populaatiossa PACU-hoidon aikana. Täydellisen vasteen epäonnistuminen määritellään koehenkilön ilmoittamana pahoinvointina, potilaan oksenteluna tai pelastuslääkityksen käytöllä PACU-oleskelun aikana.

PONV: Pelastavien antiemeettien käyttö tai koehenkilö ilmoitti pahoinvointia tai oksentelua 24 tunnin sisällä leikkauksen päättymisestä.

Pahoinvoinnin vaikeusaste vähenee Barhemsys vs lumelääke (NRS) hoitoannoksella PACU:ssa bariatrisen leikkauksen jälkeen ja 24 tunnin kuluttua

Pahoinvoinnin vakavuus Barhemsysin ennaltaehkäisevällä annostuksella vs. lumelääke PACU:ssa bariatrisen leikkauksen jälkeen ja 24 tunnin kuluttua

Kohteen sedaatioiden ja ekstrapyramidaalisten oireiden ilmaantuvuus PACU:ssa ja 24 tunnin kohdalla Richmondin agitaatio-sedaatioasteikolla (RAS) ja Barnes Akathisia -arviointiasteikolla (BARS) pisteytettynä.

Kohteen yleinen tyytyväisyys PONV-kontrolliin esitetään Likert-asteikolla PACU:ssa ja 24 tunnin kohdalla.

Keskimääräinen/mediaanimäärä antiemeettejä, joita käytetään PACU:ssa ja 24 tunnin sisällä leikkauksen päättymisestä.

PACU:n pysähdyksen keskimääräinen/mediaanipituus, joka määritellään ajaksi, joka kuluu PACU:n purkamiseen.

Keskimääräinen/mediaani sairaalahoidon kesto, joka määritellään ajaksi potilaan kotiuttamiseen

Turvallisuusarviointi:

Barhemsys aiheuttaa annoksesta ja pitoisuudesta riippuvaa QT-ajan pidentymistä, vaikka PONV:n ehkäisy- ja hoitoannoksilla (5-10 mg IV) ei ole osoitettu olevan kliinisesti merkitsevää vaikutusta QT-väliin, kun sitä annetaan yksinään tai yhdessä ondansetroni kanssa.

Suunniteltu välianalyysi: PI (JSL) tarkkailee vakavia haittatapahtumia jatkuvasti koko tutkimuksen ajan

Ensisijainen tilastollinen analyysi:

Ensisijainen analyysimme, postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun (PONV) ilmaantuvuus määritellään koehenkilön raportoimaksi pahoinvointiksi, oksenteluksi tai pahoinvointia helpottavien lääkkeiden käytöksi PACU:ssa.

Tehoanalyysi: Tehoanalyysi suoritettiin a priori vähimmäisotoskoon määrittämiseksi, joka vaaditaan tutkimushypoteesin testaamiseen tässä pilottitutkimuksessa. Olettaen, että PONV:n esiintyvyys on 60 % bariatrisen kirurgian populaatiossa ja 20 % vähentynyt Barhemsysin avulla.

Tulokset osoittivat vaaditun näytekoon 80 % tehon saavuttamiseksi 20 % eron havaitsemiseksi merkitsevyyskriteerillä α = 0,15, oli N = 128. Bariatriset kirurgit Virginia Mason Medical Centerissä (Drs. Chang, Deal ja Mallipeddi) tekevät noin 300 bariatrista leikkausta vuodessa. Yhteensä 260 bariatrista leikkausta suoritettiin 01/2022-01/2023 Virginia Mason Medical Centerissä. Tehoanalyysi on sopusoinnussa tohtori Chrstine Oryhanin aiemmin tekemän tutkimuksen kanssa opioidittomasta bariatrisesta leikkauksesta Virginia Mason Medical Centerissä. Aiomme rekisteröidä 100 potilasta tähän suunniteltuun pilottitutkimukseen.

Yksimuuttuja- ja monimuuttujaregressiomalleja luodaan PONV:n riippumattomien riskitekijöiden tunnistamiseksi ja tutkimuslääkkeen vaikutuksen arvioimiseksi demografisten tekijöiden, kuten iän, sukupuolen, aiemman matkapahoinvoinnin, aiemman PONV:n ja intraoperatiivisten tekijöiden, kuten esim. inhaloitavien anestesia-aineiden ja opioidilääkkeiden käyttö.

PONV-potilaiden osuus PACU:ssa lasketaan sekä koe- että kontrolliryhmille. Ensisijainen analyysi sisältää khin-neliötestin tai Fisherin tarkan testin, riippuen otoskoon ja odotetuista frekvensseistä, jotta voidaan verrata kahden ryhmän esiintyvyysasteita. Lisäksi suoritetaan logistinen regressioanalyysi mahdollisten häiritsevien tekijöiden (esim. ikä, sukupuoli, liitännäissairaudet) huomioon ottamiseksi.

PONV:n vakavuus:

PONV-jaksojen vakavuus arvioidaan Numerical Rating Scale (NRS) -luokitusasteikolla. Keskimääräisiä vakavuuspisteitä koe- ja kontrolliryhmien välillä verrataan käyttämällä riippumattomia t-testejä tai Mann-Whitney U -testejä, jos tiedot ovat epänormaalisti jakautuneet. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet hyvän korrelaation NRS:n ja VAS8:n välillä, kun tarkastellaan koehenkilön raportoitua pahoinvointia.

Aiheen tyytyväisyys (Likert-asteikko):

Tutkittavien tyytyväisyyttä arvioidaan Likert-asteikolla, joka vaihtelee "erittäin tyytyväinen" ja "erittäin tyytymätön". Kullekin ryhmälle lasketaan koehenkilötyytyväisyyden mediaanipisteet ja tarkastellaan vastausten jakautumista eri luokkiin. Mann-Whitney U -testiä tai ordinaalista logistista regressioanalyysiä käytetään vertailemaan koehenkilöiden tyytyväisyyspisteitä koe- ja kontrolliryhmän välillä. Myös hämmentäviä tekijöitä korjataan.

Puuttuvien tietojen ja herkkyysanalyysi: Jos tietoja puuttuu, käytetään asianmukaisia ​​strategioita, kuten usean imputoinnin tai herkkyysanalyysin avulla, arvioidakseen puuttumisen vaikutusta tuloksiin. Herkkyysanalyysit auttavat määrittämään löydösten luotettavuuden ja puuttumaan puuttuviin tietoihin liittyviin mahdollisiin harhaan.

Tilastollinen ohjelmisto ja merkitsevyystaso:

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä sopivaa tilastollista ohjelmistopakettia (esim. SPSS, R). Kaksisuuntaista p-arvoa, joka on pienempi kuin 0,05, pidetään tilastollisesti merkitsevänä.