Um estudo piloto para avaliar Barhemsys para a prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios na população de cirurgia bariátrica

Náuseas e vômitos são dois dos eventos adversos mais comuns após anestesia geral, com incidência de 30% na população geral e 80% em indivíduos de alto risco1. Na população cirúrgica bariátrica foi relatado que NVPO afeta quase 80% dessa população cirúrgica, com um estudo mostrando taxas de NVPO de quase 60%, apesar da profilaxia adequada. Náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) são uma grande insatisfação do paciente e contribuem para o aumento do tempo de permanência na unidade de recuperação pós-anestésica (SRPA), internações hospitalares imprevistas e aumento dos custos de saúde. A pesquisa mostrou que 30% dos indivíduos de alto risco sofrerão NVPO apesar da profilaxia adequada. A pesquisa atual sobre NVPO endossa o fornecimento de múltiplos antieméticos que possuem mecanismos de ação em múltiplos receptores separados para reduzir o risco de NVPO.

A prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios é particularmente importante em cirurgias de alto risco, quando NVPO pode estar associada a morbilidade significativa. A cirurgia bariátrica é um caso em que a ânsia de vômito ou vômito no pós-operatório imediato pode ter efeitos prejudiciais na anastomose cirúrgica. A literatura atual apoia o uso de Barhemsys para prevenir e tratar NVPO na população cirúrgica em geral6, no entanto, o uso de Barhemsys em cirurgias bariátricas de alto risco é uma área importante que carece de pesquisa e tratamento baseado em evidências. Barhemsys é o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento e prevenção de NVPO.

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do Barhemsys como preventivo de NVPO em uma população cirúrgica de alto risco em momentos distintos - primeiro durante a indução da anestesia, segundo após a cirurgia bariátrica, conforme medido por náuseas ou vômitos relatados pelo sujeito, ou uso de antieméticos de resgate durante a permanência na SRPA e dentro de 24 horas após o procedimento cirúrgico, satisfação geral do sujeito e tempo de permanência na SRPA.

Estudo piloto cruzado prospectivo, randomizado, cego, controlado por placebo.

Braço primário: Este estudo piloto utilizará um desenho de ensaio cruzado randomizado, cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia de Barhemsys na prevenção de NVPO em pacientes de cirurgia bariátrica em um único local de cirurgia, Virginia Mason Medical Center. Os prestadores de anestesia (enfermeiros anestesistas certificados e médicos) não ficarão cegos devido aos cuidados do paciente, o controle da náusea é mais eficaz quando você usa medicamentos de classes diferentes, não sabendo que o medicamento fornecido anteriormente aos participantes impedirá o controle e a prevenção ideais da náusea. A equipe de pesquisa, realizando observações dos sujeitos, e os sujeitos não terão conhecimento dos medicamentos do estudo. A pré-seleção do sujeito incluirá uma revisão do histórico de saúde do sujeito e dos medicamentos atuais. Os sujeitos que atenderem aos critérios e consentirem em participar serão randomizados de forma 1:1 para um dos dois grupos com uma atribuição de braço gerada por computador.

Os participantes serão aleatoriamente designados para o Grupo Barhemsys (o grupo experimental), recebendo Barhemsys mais profilaxia padrão para náuseas, ou Grupo Placebo (o grupo placebo) recebendo solução salina (1 mL IV) e profilaxia padrão para náuseas durante anestesia geral. A randomização ocorrerá todas as sextas-feiras à noite, antes dos casos planejados de cirurgia para a semana seguinte. O medicamento do estudo será distribuído e controlado pela nossa farmácia experimental. Placebo (1 mL NS IV) estará localizado em cada sala de cirurgia. Barhemsys (5mg IV, Grupo Barhemsys) ou placebo (1 mL NS IV, Grupo Controle) serão administrados na indução da anestesia geral7.

Os indivíduos do Grupo Barhemsys e do Grupo Placebo (Grupo Placebo-Barhemsys e Grupo Placebo-Placebo receberão profilaxia padrão para náuseas com:

Dexametasona 4 mg IV imediatamente após a indução da anestesia. A infusão de propofol durante todo o procedimento cirúrgico a uma taxa de 50mcg/kg/min foi interrompida 15 minutos antes do término do procedimento cirúrgico.

Ondansetrona 4 mg IV 10 minutos antes da extubação.

Braço Secundário: Os indivíduos do Grupo Placebo serão elegíveis para cruzamento para o Braço Secundário do estudo. A randomização no braço secundário ocorrerá após a randomização inicial no braço primário. Os membros da equipe (enfermeiros, médicos) não ficarão cegos devido aos cuidados com o sujeito, o controle das náuseas é mais eficaz quando você usa medicamentos de diferentes classes, não sabendo que o medicamento previamente fornecido aos sujeitos impedirá o controle e prevenção ideal das náuseas. A equipe de pesquisa, realizando observações dos sujeitos e administração da pesquisa, não terá conhecimento dos medicamentos do estudo.

Os indivíduos no braço secundário serão randomizados para receber Barhemsys (10 mg IV, Grupo Placebo-Barhemsys) ou placebo (2mL de solução salina normal IV, Grupo Placebo-Placebo) como tratamento de primeira linha de NVPO na SRPA. Para o braço secundário, Barhemsys ou Placebo podem ser administrados a qualquer momento enquanto o sujeito estiver fisicamente localizado na SRPA. Se a náusea persistir após o tratamento de NVPO com Barhemsys ou placebo, os indivíduos receberão medicamentos adicionais para o tratamento de NVPO com base no histórico do sujeito dentro de 5 minutos após o tratamento de primeira linha. O medicamento do estudo será distribuído e controlado pela nossa farmácia experimental. O placebo estará localizado à beira do leito do sujeito (2mL NS IV).

Os investigadores observarão os indivíduos na SRPA e 24 horas (+/- 6 horas) após a cirurgia para avaliar formalmente a gravidade da náusea dos indivíduos (escala de classificação numérica), satisfação com o controle da náusea, satisfação geral e efeitos colaterais do Barhemsys. Todos os outros resultados clínicos e informações demográficas do sujeito serão extraídos do prontuário eletrônico.

Objetivo primário: O objetivo primário deste estudo é determinar se uma dose preventiva de administração de Barhemsys reduz a incidência de NVPO na Unidade de Recuperação Pós-Anestesia após cirurgia bariátrica.

Objetivos Secundários:

• Incidência de resposta completa a NVPO estabelecida: Eficácia do Barhemsys no tratamento de náuseas ou vômitos estabelecidos na população cirúrgica bariátrica de alto risco durante a permanência na SRPA. A falha na resposta completa é definida como náusea relatada pelo sujeito, vômito ou uso de medicação de resgate durante a permanência na SRPA.
• NVPO: Uso de antieméticos de resgate ou paciente relatou náusea ou vômito dentro de 24 horas após o término da cirurgia.
• Gravidade da náusea com dosagem preventiva de Barhemsys versus controle na SRPA após cirurgia bariátrica e em 24 horas.
• Redução da gravidade das náuseas com dosagem de tratamento de Barhemsys versus placebo (NRS) na SRPA após cirurgia bariátrica e em 24 horas.
• Incidência de sedação e sintomas extrapiramidais na SRPA e às 24 horas, conforme pontuado pela Escala de Agitação-Sedação de Richmond (RASS) e pela Escala de Avaliação de Acatisia de Barnes (BARS).
• Satisfação geral dos sujeitos com o controle de NVPO apresentada em escala Likert na SRPA e às 24 horas. (Pesquisa de Satisfação NVPO)
• Quantidade média/mediana de antieméticos utilizados na SRPA e nas 24 horas após o término da cirurgia.
• Tempo médio/mediano de permanência na SRPA, definido como o tempo até a alta da SRPA.
• Tempo médio/mediano de internação hospitalar, definido como o tempo até a alta do paciente

Critérios de inclusão:

O estudo recrutará pacientes adultos (18 a 65 anos) agendados para cirurgia bariátrica. Critérios de inclusão adicionais incluem ASA classe I-III e pacientes que planejam ficar internados por pelo menos 24 horas.

Procedimentos Cirúrgicos Incluídos:

Robótico, Laparoscópico ou Aberto em Y-de-Roux Robótico, Laparoscópico ou Manga Gástrica Aberta Gastrectomia Robótica, Laparoscópica ou Aberta Bypass Gástrico de Revisão Robótico, Laparoscópico ou Aberto

Critérios de exclusão:

Anomalias congênitas do intervalo QTc uso atual de droperidol Doença de Parkinson Alergia a Barhemsys (Amisulprida) Paciente grávida ou amamentando TFG < 30 mL/min/1,73m2 Cirurgias de emergência e casos complementares serão excluídos do estudo

Produto de teste:

Barhemsys NDC (frasco de 10mg/2mL) 71390-0125-50

Braço Primário (Grupo Barhemsys):

O produto Barhemsys 5mg IV será administrado por via intravenosa no início do procedimento cirúrgico, aproximadamente 15 minutos após a intubação do sujeito. Não há dosagem repetida para este medicamento.

Braço Secundário (Grupo Placebo-Barhemsys):

O produto Barhemsys 10 mg IV será administrado por via intravenosa na SRPA como tratamento de primeira linha para náuseas. Não há dosagem repetida para este medicamento. Aqueles que receberem Barhemsys no intraoperatório no Grupo Barhemsys não serão elegíveis para dose de resgate de Barhemsys na SRPA. Não há dosagem repetida para este medicamento.

Produto de controle:

Braço Primário:

O Grupo Placebo (Grupo Placebo-Placebo e Grupo-Barhemsys) receberá profilaxia padrão para náuseas seguindo o protocolo. Indivíduos do braço primário que recebem placebo receberão 1 cc de solução salina normal na indução da anestesia como placebo.

Braço Secundário:

O Grupo Placebo-Placebo receberá 2 cc de solução salina normal administrada por via intravenosa durante a permanência na SRPA como tratamento de primeira linha de náusea apenas no Grupo Placebo-Placebo.

Duração da participação na disciplina:

Os indivíduos permanecerão no estudo por 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Triagem: Até 7 dias antes do dia da cirurgia. Os dados demográficos de base serão coletados neste momento. Os dados faltantes serão coletados no dia da cirurgia.

Tratamento: Braço Primário: Dia da cirurgia, na indução da anestesia. Braço Secundário: Dia da Cirurgia enquanto o sujeito estiver na Unidade de Recuperação Pós-Anestésica.

Acompanhamento: Os indivíduos permanecerão no estudo por 24 horas (± 6 horas) após a conclusão da cirurgia. A duração total do estudo deverá ser de 14 meses para recrutamento e acompanhamento final do sujeito.

Medicamentos concomitantes:

Permitido: Todos os indivíduos devem ser mantidos com seus medicamentos atuais durante todo o estudo, conforme clinicamente viável.

Proibido: Haloperidol ou Droperidol pré-operatório devido a interações medicamentosas. O haloperidol pode ser utilizado no grupo controle após a cirurgia se não houver risco de receber Barhemsys.

Ponto final primário:

Incidência de resposta completa de NVPO na SRPA: Eficácia de Barhemsys vs placebo na prevenção de NVPO na SRPA após cirurgia bariátrica. A falha na resposta completa é definida como náusea relatada pelo sujeito, vômito ou uso de medicação de resgate durante a permanência na SRPA.

Pontos finais secundários:

Incidência de resposta completa a NVPO estabelecida: Eficácia do Barhemsys no tratamento de náuseas ou vômitos estabelecidos na população cirúrgica bariátrica de alto risco durante a permanência na SRPA. A falha na resposta completa é definida como náusea relatada pelo sujeito, vômito ou uso de medicação de resgate durante a permanência na SRPA.

NVPO: Uso de antieméticos de resgate ou paciente relatou náusea ou vômito dentro de 24 horas após o término da cirurgia.

Redução da gravidade das náuseas com dosagem de tratamento de Barhemsys versus placebo (NRS) na SRPA após cirurgia bariátrica e em 24 horas

Gravidade da náusea com dosagem preventiva de Barhemsys versus placebo na SRPA após cirurgia bariátrica e em 24 horas

Incidência de sedação e sintomas extrapiramidais na SRPA e às 24 horas, conforme pontuado pela Escala de Agitação-Sedação de Richmond (RASS) e pela Escala de Avaliação de Acatisia de Barnes (BARS).

Satisfação geral dos sujeitos com o controle de NVPO apresentada em escala Likert na SRPA e às 24 horas.

Quantidade média/mediana de antieméticos utilizados na SRPA e nas 24 horas após o término da cirurgia.

Tempo médio/mediano de permanência na SRPA, definido como o tempo até a alta da SRPA.

Tempo médio/mediano de internação hospitalar, definido como o tempo até a alta do paciente

Avaliação de segurança:

Barhemsys causa prolongamento do intervalo QT dependente da dose e da concentração, embora em doses de prevenção e tratamento de NVPO (5-10 mg IV) não tenha sido demonstrado ter um efeito clinicamente significativo no intervalo QT administrado isoladamente ou em combinação com ondansetron.

Análise Provisória Planejada: Eventos adversos graves serão monitorados pelo PI (JSL) continuamente durante todo o estudo

Análise Estatística Primária:

Nossa análise primária, a incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) será definida como náuseas, vômitos relatados pelo sujeito ou uso de medicação de resgate para náusea na SRPA.

Análise de poder: Uma análise de poder a priori foi conduzida para determinar o tamanho mínimo da amostra necessário para testar a hipótese do estudo neste Estudo Piloto. Assumindo uma prevalência de NVPO de 60% na população de cirurgia bariátrica e uma redução de 20% utilizando Barhemsys.

Os resultados indicaram o tamanho amostral necessário para atingir um poder de 80% para detectar uma diferença de 20%, com um critério de significância de α = 0,15, foi N = 128. Cirurgiões bariátricos do Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal e Mallipeddi) realizam aproximadamente 300 cirurgias bariátricas por ano. Um total de 260 cirurgias bariátricas foram realizadas de 01/2022 a 01/2023 no Virginia Mason Medical Center. A análise de poder está de acordo com pesquisas realizadas anteriormente pela Dra. Chrstine Oryhan sobre cirurgia bariátrica sem opioides no Virginia Mason Medical Center. Planejamos inscrever 100 pacientes para este estudo piloto planejado.

Modelos de regressão univariada e multivariada serão criados para identificar fatores de risco independentes para NVPO e para avaliar o efeito do medicamento do estudo após controlar fatores demográficos, como idade, sexo, história prévia de enjôo, história prévia de NVPO e fatores intraoperatórios, como como uso de agentes anestésicos inalatórios e medicamentos opioides.

A proporção de indivíduos com NVPO na SRPA será calculada para os grupos experimental e controle. A análise primária envolverá um teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, dependendo do tamanho da amostra e das frequências esperadas, para comparar as taxas de incidência entre os dois grupos. Além disso, será realizada análise de regressão logística para ajustar possíveis fatores de confusão (por exemplo, idade, sexo, comorbidades)

Gravidade da NVPO:

A gravidade dos episódios de NVPO será avaliada por meio de uma Escala de Avaliação Numérica (NRS). As pontuações médias de gravidade entre os grupos experimental e de controle serão comparadas usando testes t independentes ou testes U de Mann-Whitney se os dados não forem distribuídos normalmente. Pesquisas anteriores mostraram uma boa correlação entre NRS e VAS8 quando se observa náusea relatada pelo sujeito.

Satisfação do Assunto (Escala Likert):

A satisfação do sujeito será avaliada por meio de um questionário em escala Likert que varia de 'muito satisfeito' a 'muito insatisfeito'. As pontuações medianas para satisfação dos sujeitos serão calculadas para cada grupo, e a distribuição das respostas em diferentes categorias será examinada. O teste U de Mann-Whitney ou análise de regressão logística ordinal será usado para comparar os escores de satisfação dos sujeitos entre os grupos experimental e controle. Ajustes para fatores de confusão também serão realizados.

Dados faltantes e análise de sensibilidade: No caso de dados faltantes, serão empregadas estratégias apropriadas, como imputação múltipla ou análise de sensibilidade, para avaliar o impacto da falta de dados nos resultados. As análises de sensibilidade ajudarão a determinar a robustez das conclusões e a abordar potenciais preconceitos associados a dados em falta.

Software estatístico e nível de significância:

Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando um pacote de software estatístico adequado (por exemplo, SPSS, R). Um valor p bicaudal inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.