Een pilotstudie om Barhemsys te evalueren voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken bij de populatie bariatrische chirurgie

Misselijkheid en braken zijn twee van de meest voorkomende bijwerkingen na algemene anesthesie, met een incidentie van 30% in de algemene bevolking en 80% bij personen met een hoog risico1. In de bariatrische chirurgische populatie wordt gerapporteerd dat PONV bijna 80% van deze chirurgische populatie treft, waarbij één onderzoek aantoont dat bijna 60% van de PONV-percentages ondanks adequate profylaxe aanwezig is. Postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) is een grote ontevreden patiënt en draagt ​​bij aan een langere verblijfsduur op de post-anesthesiezorgafdeling (PACU), onverwachte ziekenhuisopnames en hogere zorgkosten. Onderzoek heeft aangetoond dat 30% van de personen met een hoog risico PONV zal ervaren ondanks adequate profylaxe. Huidig ​​PONV-onderzoek onderschrijft het aanbieden van meerdere anti-emetica met werkingsmechanismen op meerdere afzonderlijke receptoren om het risico op PONV te verminderen.

Het voorkomen van postoperatieve misselijkheid en braken is vooral belangrijk bij operaties met een hoog risico, waarbij PONV gepaard kan gaan met aanzienlijke morbiditeit. Bariatrische chirurgie is een voorbeeld waarbij kokhalzen of braken in de onmiddellijke postoperatieve periode schadelijke gevolgen kan hebben voor de chirurgische anastomose. De huidige literatuur ondersteunt het gebruik van Barhemsys om PONV te voorkomen en te behandelen in de algemene chirurgische populatie6. Het gebruik van Barhemsys bij bariatrische operaties met een hoog risico is echter een belangrijk gebied waar onderzoek en evidence-based behandeling ontbreken. Barhemsys is het enige door de FDA goedgekeurde medicijn dat is goedgekeurd voor de behandeling en preventie van PONV.

Het doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid van Barhemsys als preventief middel tegen PONV in een chirurgische populatie met een hoog risico op verschillende tijdstippen – eerst tijdens de inductie van de anesthesie, daarna na bariatrische chirurgie, gemeten aan de hand van door de patiënt gemelde misselijkheid of braken, of het gebruik van reddingsanti-emetica tijdens PACU-verblijf en binnen 24 uur na hun chirurgische ingreep, algehele tevredenheid van de patiënt en PACU-verblijfsduur.

Prospectieve, gerandomiseerde, subjectgeblindeerde, placebogecontroleerde cross-over pilotstudie.

Primaire arm: Deze pilotstudie zal gebruik maken van een gerandomiseerde, subject-blinde, placebo-gecontroleerde cross-over onderzoeksopzet om de werkzaamheid van Barhemsys bij het voorkomen van PONV bij patiënten met bariatrische chirurgie op één operatielocatie, Virginia Mason Medical Center, te evalueren. Anesthesieverleners (gecertificeerde geregistreerde anesthesiemedewerkers, artsen) zullen niet verblind worden vanwege de zorg voor de patiënt. De beheersing van misselijkheid is het meest effectief als u medicijnen uit verschillende klassen gebruikt, niet wetende dat het medicijn dat eerder aan de proefpersonen werd verstrekt een optimale controle en preventie van misselijkheid zal voorkomen. Onderzoekspersoneel dat observaties van proefpersonen uitvoert, en proefpersonen zullen blind zijn voor de onderzoeksmedicijnen. De pre-screening van de proefpersoon omvat een beoordeling van de gezondheidsgeschiedenis van de proefpersoon en de huidige medicatie. De proefpersonen die aan de criteria voldoen en ermee instemmen om deel te nemen, worden op een 1:1-manier gerandomiseerd naar een van de twee groepen met een computergegenereerde armtoewijzing.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan groep Barhemsys (de experimentele groep), die Barhemsys plus standaard misselijkheidsprofylaxe krijgt, of groep Placebo (de placebogroep) die zoutoplossing (1 ml IV) en standaard misselijkheidsprofylaxe krijgt tijdens algemene anesthesie. Randomisatie vindt elke vrijdagavond plaats voorafgaand aan de geplande OK-gevallen voor de volgende week. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedistribueerd en gecontroleerd door onze onderzoeksapotheek. Placebo (1 ml NS IV) wordt op elke operatiekamerlocatie geplaatst. Barhemsys (5 mg IV, Groep Barhemsys) of placebo (1 ml NS IV, Controlegroep) zal worden toegediend bij de inductie van algemene anesthesie7.

Proefpersonen in Groep Barhemsys en Groep Placebo (Groep Placebo-Barhemsys en Groep Placebo-Placebo krijgen standaard misselijkheidsprofylaxe met:

Dexamethason 4 mg IV onmiddellijk na de inductie van de anesthesie. De Propofol-infusie met een snelheid van 50 mcg/kg/min gedurende de gehele chirurgische ingreep werd 15 minuten vóór het einde van de chirurgische ingreep gestopt.

Ondansetron 4 mg IV 10 minuten vóór extubatie.

Secundaire arm: proefpersonen in groep Placebo komen in aanmerking voor cross-over naar de secundaire arm van het onderzoek. Randomisatie in de secundaire arm zal plaatsvinden na initiële randomisatie in de primaire arm. Stafleden (verpleegkundigen, artsen) zullen niet verblind worden als gevolg van de zorg voor de patiënt. Misselijkheidsbeheersing is het meest effectief als u medicijnen uit verschillende klassen gebruikt, niet wetende dat het medicijn dat eerder aan de proefpersonen werd verstrekt een optimale controle en preventie van misselijkheid zal voorkomen. Onderzoekspersoneel dat subjectobservaties uitvoert en enquêtes beheert, zal blind zijn voor de onderzoeksmedicijnen.

Proefpersonen in de secundaire arm zullen worden gerandomiseerd om ofwel Barhemsys (10 mg IV, groep Placebo-Barhemsys) of placebo (2 ml normale zoutoplossing IV, groep Placebo-Placebo) te krijgen als eerstelijnsbehandeling van PONV in de PACU. Voor de secundaire arm kan Barhemsys of Placebo op elk moment worden toegediend terwijl de patiënt zich fysiek in de PACU bevindt. Als de misselijkheid aanhoudt na PONV-behandeling met Barhemsys of placebo, krijgen de proefpersonen binnen 5 minuten na de eerstelijnsbehandeling aanvullende PONV-behandelingsmedicijnen aangeboden op basis van de voorgeschiedenis van de proefpersoon. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedistribueerd en gecontroleerd door onze onderzoeksapotheek. Placebo wordt aan het bed van de patiënt geplaatst (2 ml NS IV).

Onderzoekers zullen proefpersonen observeren in de PACU en 24 uur (+/- 6 uur) na hun operatie om de ernst van de misselijkheid (numerieke beoordelingsschaal), tevredenheid over misselijkheidscontrole, algemene tevredenheid en bijwerkingen van Barhemsys formeel te beoordelen. Alle andere klinische uitkomsten en demografische informatie over de patiënt worden uit het elektronische medische dossier gehaald.

Primaire doelstelling: De primaire doelstelling van dit onderzoek is om te bepalen of een preventieve dosis Barhemsys-toediening de incidentie van PONV op de post-anesthesiezorgafdeling na bariatrische chirurgie vermindert.

Secundaire doelstellingen:

• Incidentie van volledige respons op vastgestelde PONV: effectiviteit van Barhemsys bij de behandeling van vastgestelde misselijkheid of braken bij de hoogrisicopopulatie van bariatrische chirurgische ingrepen tijdens PACU-verblijf. Het uitblijven van een volledige respons wordt gedefinieerd als door de patiënt gerapporteerde misselijkheid, braken of het gebruik van noodmedicatie tijdens PACU-verblijf.
• PONV: Gebruik van nood-anti-emetica of patiënt meldde misselijkheid of braken binnen 24 uur na voltooiing van de operatie.
• Ernst van de misselijkheid bij preventieve dosering van Barhemsys versus controle in de PACU na bariatrische chirurgie en na 24 uur.
• Misselijkheid Vermindering van de ernst met behandelingsdosering van Barhemsys versus placebo (NRS) in de PACU na bariatrische chirurgie en na 24 uur.
• Incidentie van sedatie en extrapiramidale symptomen bij de patiënt in de PACU en na 24 uur, zoals gescoord door de Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) en de Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
• De algehele tevredenheid van de proefpersoon over de PONV-controle weergegeven in de Likert-schaal in PACU en na 24 uur. (PONV Tevredenheidsonderzoek)
• Gemiddelde/mediane hoeveelheid anti-emetica gebruikt in de PACU en binnen 24 uur na voltooiing van de operatie.
• Gemiddelde/mediane duur van PACU-verblijf, gedefinieerd als de tijd tot klaar voor ontslag van PACU.
• Gemiddelde/mediane duur van het ziekenhuisverblijf, gedefinieerd als de tijd tot ontslag van de patiënt

Inclusiecriteria:

Voor de studie zullen volwassen patiënten (leeftijd 18-65 jaar) worden gerekruteerd die een bariatrische operatie zullen ondergaan. Bijkomende inclusiecriteria zijn onder meer ASA-klasse I-III en patiënten die van plan zijn minimaal 24 uur opgenomen te blijven.

Inbegrepen chirurgische procedures:

Robotachtig, laparoscopisch of open Roux-en-Y Robotachtig, laparoscopisch of open gastric sleeve Robotachtig, laparoscopisch of open gastrectomie Robotachtig, laparoscopisch of open revisie maagbypass

Uitsluitingscriteria:

Congenitale QTc-afwijkingen huidig ​​gebruik van droperidol Ziekte van Parkinson Allergie voor Barhemsys (Amisulpride) Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding GFR < 30 ml/min/1,73m2 Spoedoperaties en aanvullende gevallen zullen van het onderzoek worden uitgesloten

Testproduct:

Barhemsys NDC (10 mg / 2 ml injectieflacon) 71390-0125-50

Primaire arm (groep Barhemsys):

Barhemsys 5 mg IV-product wordt intraveneus toegediend aan het begin van de chirurgische ingreep, ongeveer 15 minuten na de intubatie van de patiënt. Er is geen herhaalde dosering voor dit medicijn.

Secundaire arm (groep Placebo-Barhemsys):

Barhemsys 10 mg IV-product zal intraveneus worden toegediend in de PACU als eerstelijnsbehandeling van misselijkheid. Er is geen herhaalde dosering voor dit medicijn. Degenen die Barhemsys intraoperatief krijgen in Groep Barhemsys komen niet in aanmerking voor een reddingsdosis Barhemsys in PACU. Er is geen herhaalde dosering voor dit medicijn.

Controleproduct:

Primaire arm:

Groep Placebo (Groep Placebo-Placebo en Groep-Barhemsys) zullen standaard misselijkheidsprofylaxe krijgen volgens het protocol. Proefpersonen uit de primaire arm die placebo krijgen, krijgen bij inductie van de anesthesie 1 cc normale zoutoplossing als placebo.

Secundaire arm:

Groep Placebo-Placebo krijgt alleen bij Groep Placebo-Placebo 2 cc normale zoutoplossing intraveneus toegediend tijdens PACU-verblijf als eerstelijnsbehandeling van misselijkheid.

Duur van deelname aan het onderwerp:

De proefpersonen zullen gedurende 24 uur na voltooiing van hun operatie in het onderzoek verblijven.

Screening: Tot 7 dagen vóór de dag van de operatie. Op dit moment worden demografische basisgegevens verzameld. Ontbrekende gegevens worden op de dag van de operatie verzameld.

Behandeling: Primaire arm: Dag van de operatie, bij inductie van de anesthesie. Secundaire arm: Dag van de operatie terwijl de patiënt zich op de post-anesthesiezorgafdeling bevindt.

Follow-up: De proefpersonen zullen gedurende 24 uur (± 6 uur) na voltooiing van hun operatie in het onderzoek verblijven. De totale duur van het onderzoek zal naar verwachting 14 maanden bedragen voor de werving en de follow-up van de eindproefpersonen.

Gelijktijdige medicijnen:

Toegestaan: Alle proefpersonen moeten gedurende het gehele onderzoek hun huidige medicatie blijven gebruiken, voor zover medisch haalbaar.

Verboden: Preoperatief Haloperidol of Droperidol vanwege medicijninteracties. Haloperidol kan na een operatie in de controlegroep worden gebruikt als zij geen risico lopen bij het krijgen van Barhemsys.

Primair eindpunt:

Incidentie van volledige respons van PONV in de PACU: effectiviteit van Barhemsys versus placebo bij het voorkomen van PONV in de PACU na bariatrische chirurgie. Het uitblijven van een volledige respons wordt gedefinieerd als door de patiënt gerapporteerde misselijkheid, braken of het gebruik van noodmedicatie tijdens PACU-verblijf.

Secundaire eindpunten:

Incidentie van volledige respons op vastgestelde PONV: effectiviteit van Barhemsys bij de behandeling van vastgestelde misselijkheid of braken bij de hoogrisicopopulatie van bariatrische chirurgische ingrepen tijdens PACU-verblijf. Het uitblijven van een volledige respons wordt gedefinieerd als door de patiënt gerapporteerde misselijkheid, braken of het gebruik van noodmedicatie tijdens PACU-verblijf.

PONV: Gebruik van nood-anti-emetica of patiënt meldde misselijkheid of braken binnen 24 uur na voltooiing van de operatie.

Misselijkheid Vermindering van de ernst met behandelingsdosering van Barhemsys versus placebo (NRS) in de PACU na bariatrische chirurgie en na 24 uur

Ernst van de misselijkheid bij preventieve dosering van Barhemsys versus placebo in de PACU na bariatrische chirurgie en na 24 uur

Incidentie van sedatie en extrapiramidale symptomen bij de patiënt in de PACU en na 24 uur, zoals gescoord door de Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) en de Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

De algehele tevredenheid van de proefpersoon over de PONV-controle weergegeven in de Likert-schaal in PACU en na 24 uur.

Gemiddelde/mediane hoeveelheid anti-emetica gebruikt in de PACU en binnen 24 uur na voltooiing van de operatie.

Gemiddelde/mediane duur van PACU-verblijf, gedefinieerd als de tijd tot klaar voor ontslag van PACU.

Gemiddelde/mediane duur van het ziekenhuisverblijf, gedefinieerd als de tijd tot ontslag van de patiënt

Veiligheidsevaluatie:

Barhemsys veroorzaakt dosis- en concentratieafhankelijke verlenging van het QT-interval, hoewel bij preventie- en behandelingsdoses voor PONV (5-10 mg IV) niet is aangetoond dat ze een klinisch significant effect hebben op het QT-interval, alleen of in combinatie met ondansetron.

Geplande tussentijdse analyse: Ernstige bijwerkingen zullen gedurende het gehele onderzoek voortdurend worden gemonitord door de PI (JSL).

Primaire statistische analyse:

Onze primaire analyse, de incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV), zal worden gedefinieerd als door de patiënt gemelde misselijkheid, braken of het gebruik van misselijkheidsremmers op de PACU.

Poweranalyse: Er werd een a priori poweranalyse uitgevoerd om de minimale steekproefomvang te bepalen die nodig is om de onderzoekshypothese in deze pilotstudie te testen. Uitgaande van een prevalentie van PONV van 60% in de bariatrische chirurgiepopulatie en een reductie van 20% bij gebruik van Barhemsys.

De resultaten gaven de vereiste steekproefomvang aan om een ​​power van 80% te bereiken voor het detecteren van een verschil van 20%, bij een significantiecriterium van α = .15, was N = 128. Bariatrische chirurgen in het Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal en Mallipeddi) voeren jaarlijks ongeveer 300 bariatrische operaties uit. In het Virginia Mason Medical Center zijn tussen 01/2022 en 01/2023 in totaal 260 bariatrische operaties uitgevoerd. De poweranalyse komt overeen met eerder uitgevoerd onderzoek door Dr. Chrstine Oryhan naar opioïdvrije bariatrische chirurgie in het Virginia Mason Medical Center. We zijn van plan om 100 patiënten in te schrijven voor deze geplande pilotstudie.

Er zullen univariate en multivariate regressiemodellen worden gecreëerd om onafhankelijke risicofactoren voor PONV te identificeren en om het effect van het onderzoeksgeneesmiddel te evalueren na controle voor demografische factoren zoals leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis van bewegingsziekte, voorgeschiedenis van PONV en intraoperatieve factoren zoals zoals het gebruik van inhalatie-anesthetica en opioïde medicatie.

Het percentage proefpersonen dat PONV ervaart in de PACU zal worden berekend voor zowel de experimentele als de controlegroep. De primaire analyse omvat een chikwadraattest of Fisher's exact-test, afhankelijk van de steekproefgrootte en de verwachte frequenties, om de incidentiecijfers tussen de twee groepen te vergelijken. Daarnaast zal logistische regressieanalyse worden uitgevoerd om te corrigeren voor mogelijke verstorende factoren (bijv. leeftijd, geslacht, comorbiditeiten)

Ernst van PONV:

De ernst van PONV-episodes wordt geëvalueerd met behulp van een Numerical Rating Scale (NRS). De gemiddelde ernstscores tussen de experimentele en de controlegroep zullen worden vergeleken met behulp van onafhankelijke t-tests of Mann-Whitney U-tests als de gegevens niet normaal verdeeld zijn. Eerder onderzoek heeft een goede correlatie aangetoond tussen NRS en VAS8 als gekeken wordt naar door de patiënt gerapporteerde misselijkheid.

Tevredenheid over het onderwerp (Likert-schaal):

De tevredenheid van de proefpersonen wordt beoordeeld met behulp van een Likert-schaalvragenlijst, variërend van 'zeer tevreden' tot 'zeer ontevreden'. Voor elke groep worden de mediaanscores voor de tevredenheid van de proefpersonen berekend en wordt de verdeling van de antwoorden over de verschillende categorieën onderzocht. De Mann-Whitney U-test of ordinale logistische regressieanalyse zal worden gebruikt om de tevredenheidsscores van de proefpersonen tussen de experimentele en de controlegroep te vergelijken. Er zullen ook aanpassingen voor verstorende factoren worden uitgevoerd.

Ontbrekende gegevens en gevoeligheidsanalyse: In het geval van ontbrekende gegevens zullen passende strategieën zoals meervoudige imputatie of gevoeligheidsanalyse worden gebruikt om de impact van ontbrekende gegevens op de resultaten te beoordelen. Gevoeligheidsanalyses zullen helpen bij het bepalen van de robuustheid van de bevindingen en het aanpakken van mogelijke vooroordelen die verband houden met ontbrekende gegevens.

Statistische software en significantieniveau:

Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van een geschikt statistisch softwarepakket (bijvoorbeeld SPSS, R). Een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.