Une étude pilote pour évaluer Barhemsys pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires dans la population de chirurgie bariatrique

Les nausées et les vomissements sont deux des événements indésirables les plus courants après une anesthésie générale, avec une incidence de 30 % dans la population générale et de 80 % chez les individus à haut risque1. Dans la population chirurgicale bariatrique, les NVPO affecteraient près de 80 % de cette population chirurgicale, une étude montrant des taux de NVPO de près de 60 % malgré une prophylaxie adéquate. Les nausées et vomissements postopératoires (NVPO) sont un grand mécontentement des patients et contribuent à l'augmentation de la durée du séjour en unité de soins post-anesthésiques (USPA), aux hospitalisations imprévues et à l'augmentation des coûts de santé. La recherche a montré que 30 % des personnes à haut risque souffriront de NVPO malgré une prophylaxie adéquate. Les recherches actuelles sur les NVPO recommandent de fournir plusieurs antiémétiques dotés de mécanismes d'action sur plusieurs récepteurs distincts pour réduire le risque de NVPO.

La prévention des nausées et vomissements postopératoires est particulièrement importante dans les chirurgies à haut risque lorsque les NVPO peuvent être associés à une morbidité importante. La chirurgie bariatrique est un exemple dans lequel des haut-le-cœur ou des vomissements dans la période postopératoire immédiate peuvent avoir des effets néfastes sur l'anastomose chirurgicale. La littérature actuelle soutient l'utilisation de Barhemsys pour prévenir et traiter les NVPO dans la population chirurgicale générale6. Cependant, l'utilisation de Barhemsys dans les chirurgies bariatriques à haut risque est un domaine majeur manquant de recherche et de traitement fondé sur des preuves. Barhemsys est le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement et la prévention des NVPO.

Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité de Barhemsys en tant que préventif des NVPO dans une population chirurgicale à haut risque à des moments distincts - d'abord pendant l'induction de l'anesthésie, ensuite après une chirurgie bariatrique, telle que mesurée par le sujet a signalé des nausées ou des vomissements, ou l'utilisation de antiémétiques de secours pendant le séjour en PACU et dans les 24 heures suivant leur intervention chirurgicale, satisfaction globale du sujet et durée du séjour en PACU.

Étude pilote croisée prospective, randomisée, en aveugle et contrôlée par placebo.

Bras principal : Cette étude pilote utilisera un plan d'essai croisé randomisé, à l'aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité de Barhemsys dans la prévention des NVPO chez les patients en chirurgie bariatrique sur un seul site chirurgical, le Virginia Mason Medical Center. Les prestataires d'anesthésie (infirmières anesthésistes certifiées, médecins) ne seront pas aveuglés en raison des soins dispensés au sujet, le contrôle des nausées est le plus efficace lorsque vous utilisez des médicaments de différentes classes, ne pas savoir que le médicament précédemment fourni aux sujets empêchera un contrôle et une prévention optimaux des nausées. Le personnel de recherche, effectuant des observations sur les sujets, et les sujets ne connaîtront pas les médicaments à l'étude. La présélection du sujet comprendra un examen des antécédents médicaux du sujet et de ses médicaments actuels. Les sujets répondant aux critères et consentant à participer seront randomisés de manière 1: 1 dans l'un des deux groupes avec une attribution de bras générée par ordinateur.

Les participants seront répartis au hasard soit dans le groupe Barhemsys (le groupe expérimental), recevant Barhemsys plus une prophylaxie standard contre les nausées, soit dans le groupe Placebo (le groupe placebo) recevant une solution saline (1 ml IV) et une prophylaxie standard contre les nausées pendant anesthésie générale. La randomisation aura lieu tous les vendredis soir avant les cas de salle d'opération prévus pour la semaine suivante. Le médicament à l'étude sera distribué et contrôlé par notre pharmacie expérimentale. Un placebo (1 ml NS IV) sera situé dans chaque salle d'opération. Barhemsys (5 mg IV, groupe Barhemsys) ou un placebo (1 ml NS IV, groupe témoin) sera administré lors de l'induction de l'anesthésie générale7.

Les sujets du groupe Barhemsys et du groupe Placebo (groupe Placebo-Barhemsys et groupe Placebo-Placebo recevront une prophylaxie standard contre les nausées avec :

Dexaméthasone 4 mg IV immédiatement après l'induction de l'anesthésie. La perfusion de propofol tout au long de l'intervention chirurgicale à un débit de 50 mcg/kg/min s'est arrêtée 15 minutes avant la fin de l'intervention chirurgicale.

Ondansétron 4 mg IV 10 minutes avant l'extubation.

Bras secondaire : les sujets du groupe Placebo seront éligibles pour un passage dans le bras secondaire de l'étude. La randomisation dans le bras secondaire aura lieu après la randomisation initiale dans le bras primaire. Les membres du personnel (infirmières, médecins) ne seront pas aveuglés en raison des soins dispensés aux sujets, le contrôle des nausées est le plus efficace lorsque vous utilisez des médicaments de différentes classes, ne pas savoir que le médicament précédemment fourni aux sujets empêchera un contrôle et une prévention optimaux des nausées. Le personnel de recherche, effectuant des observations de sujets et l'administration de l'enquête, ne connaîtra pas les médicaments à l'étude.

Les sujets du bras secondaire seront randomisés pour recevoir soit Barhemsys (10 mg IV, groupe Placebo-Barhemsys) ou un placebo (2 ml de solution saline normale IV, groupe Placebo-Placebo) comme traitement de première intention des NVPO dans la PACU. Pour le bras secondaire, Barhemsys ou Placebo peuvent être administrés à tout moment pendant que le sujet se trouve physiquement dans la PACU. Si les nausées persistent après le traitement par PONV avec Barhemsys ou un placebo, les sujets se verront alors proposer des médicaments de traitement supplémentaires par PONV en fonction des antécédents du sujet dans les 5 minutes suivant le traitement de première intention. Le médicament à l'étude sera distribué et contrôlé par notre pharmacie expérimentale. Le placebo sera situé au chevet du sujet (2 ml NS IV).

Les enquêteurs observeront les sujets à la PACU et 24 heures (+/- 6 heures) après leur chirurgie pour évaluer formellement les sujets Gravité des nausées (échelle d'évaluation numérique), Satisfaction à l'égard du contrôle des nausées, Satisfaction globale et effets secondaires de Barhemsys. Tous les autres résultats cliniques et informations démographiques sur le sujet seront extraits du dossier médical électronique.

Objectif principal : L'objectif principal de cette étude est de déterminer si une dose préventive d'administration de Barhemsys réduit l'incidence des NVPO dans l'unité de soins post-anesthésiques après une chirurgie bariatrique.

Objectifs secondaires :

• Incidence de la réponse complète aux NVPO établis : efficacité de Barhemsys dans le traitement des nausées ou vomissements établis dans la population chirurgicale bariatrique à haut risque pendant le séjour en USPA. L'échec d'une réponse complète est défini comme le sujet a signalé des nausées, des vomissements ou l'utilisation de médicaments de secours pendant son séjour en PACU.
• NVPO : utilisation d'antiémétiques de secours ou sujet signalé des nausées ou des vomissements dans les 24 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale.
• Gravité des nausées avec administration préventive de Barhemsys par rapport au contrôle en PACU après une chirurgie bariatrique et à 24 heures.
• Réduction de la gravité des nausées grâce au traitement par Barhemsys par rapport au placebo (NRS) dans la PACU après une chirurgie bariatrique et à 24 heures.
• Incidence de la sédation du sujet et des symptômes extrapyramidaux dans la PACU et à 24 heures, telle que notée par l'échelle d'agitation-sédation de Richmond (RASS) et l'échelle d'évaluation de l'akathisie de Barnes (BARS).
• Satisfaction globale du sujet à l'égard du contrôle PONV présentée sur l'échelle de Likert en PACU et à 24 heures. (Enquête de satisfaction PONV)
• Quantité moyenne/médiane d'antiémétiques utilisés dans la PACU et dans les 24 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale.
• Durée moyenne/médiane du séjour en PACU, définie comme le temps jusqu'à ce qu'elle soit prête pour la sortie de la PACU.
• Durée moyenne/médiane du séjour à l'hôpital, définie comme le temps jusqu'à la sortie du sujet

Critères d'intégration :

L'étude recrutera des patients adultes (âgés de 18 à 65 ans) devant subir une chirurgie bariatrique. Les critères d'inclusion supplémentaires incluent les classes ASA I-III et les patients qui prévoient d'être hospitalisés pendant au moins 24 heures.

Procédures chirurgicales incluses :

Gastrectomie robotique, laparoscopique ou ouverte Roux-en-Y Manchon gastrique robotique, laparoscopique ou ouvert Gastrectomie robotique, laparoscopique ou ouverte Bypass gastrique robotique, laparoscopique ou à révision ouverte

Critères d'exclusion :

Anomalies congénitales de l'intervalle QTc Utilisation actuelle du dropéridol Maladie de Parkinson Allergie au Barhemsys (amisulpride) La patiente est enceinte ou allaite DFG < 30 mL/min/1,73 m2 La chirurgie d'urgence et les cas complémentaires seront exclus de l'étude

Produit testé :

Barhemsys NDC (flacon de 10 mg/2 ml) 71390-0125-50

Bras principal (groupe Barhemsys) :

Le produit Barhemsys 5 mg IV sera administré par voie intraveineuse au début de l'intervention chirurgicale environ 15 minutes après l'intubation du sujet. Il n’y a pas de dose répétée pour ce médicament.

Bras secondaire (groupe Placebo-Barhemsys) :

Le produit Barhemsys 10 mg IV sera administré par voie intraveineuse en PACU comme traitement de première intention des nausées. Il n’y a pas de dose répétée pour ce médicament. Ceux qui reçoivent Barhemsys en peropératoire dans le groupe Barhemsys ne seront pas éligibles à la dose de secours de Barhemsys en PACU. Il n’y a pas de dose répétée pour ce médicament.

Produit de contrôle :

Bras principal :

Le groupe Placebo (Group Placebo-Placebo et Group-Barhemsys) recevra une prophylaxie standard contre les nausées selon le protocole. Les sujets du bras principal recevant un placebo recevront 1 cc de solution saline normale lors de l'induction de l'anesthésie comme placebo.

Bras secondaire :

Le groupe Placebo-Placebo recevra 2 cc de solution saline normale administrée par voie intraveineuse pendant le séjour en PACU comme traitement de première intention des nausées dans le groupe Placebo-Placebo uniquement.

Durée de la participation au sujet :

Les sujets seront dans l'étude pendant 24 heures après la fin de leur chirurgie.

Dépistage : jusqu'à 7 jours avant le jour de la chirurgie. Des données démographiques de base seront collectées à ce moment-là. Les données manquantes seront collectées le jour de l'intervention chirurgicale.

Traitement : Bras primaire : jour de la chirurgie, lors de l'induction de l'anesthésie. Bras secondaire : jour de chirurgie pendant que le sujet est dans l'unité de soins post-anesthésiques.

Suivi : les sujets participeront à l'étude pendant 24 heures (± 6 heures) après la fin de leur intervention chirurgicale. La durée totale de l'étude devrait être de 14 mois pour le recrutement et le suivi final du sujet.

Médicaments concomitants :

Autorisé : tous les sujets doivent continuer à prendre leurs médicaments actuels tout au long de l'étude, dans la mesure du possible.

Interdit : Halopéridol ou Dropéridol préopératoire en raison d'interactions médicamenteuses. L'halopéridol peut être utilisé dans le groupe témoin après une intervention chirurgicale s'il ne risque pas de recevoir Barhemsys.

Critère d'évaluation principal :

Incidence de la réponse complète des NVPO dans la PACU : efficacité de Barhemsys par rapport au placebo dans la prévention des NVPO dans la PACU après une chirurgie bariatrique. L'échec d'une réponse complète est défini comme le sujet a signalé des nausées, des vomissements ou l'utilisation de médicaments de secours pendant son séjour en PACU.

Critères secondaires :

Incidence de la réponse complète aux NVPO établis : efficacité de Barhemsys dans le traitement des nausées ou vomissements établis dans la population chirurgicale bariatrique à haut risque pendant le séjour en USPA. L'échec d'une réponse complète est défini comme le sujet a signalé des nausées, des vomissements ou l'utilisation de médicaments de secours pendant son séjour en PACU.

NVPO : utilisation d'antiémétiques de secours ou sujet signalé des nausées ou des vomissements dans les 24 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale.

Réduction de la gravité des nausées grâce à l'administration du traitement par Barhemsys par rapport au placebo (NRS) dans la salle de réveil après une chirurgie bariatrique et à 24 heures

Gravité des nausées avec l'administration préventive de Barhemsys par rapport au placebo dans les USPA après une chirurgie bariatrique et à 24 heures

Incidence de la sédation du sujet et des symptômes extrapyramidaux dans la PACU et à 24 heures, telle que notée par l'échelle d'agitation-sédation de Richmond (RASS) et l'échelle d'évaluation de l'akathisie de Barnes (BARS).

Satisfaction globale du sujet à l'égard du contrôle PONV présentée sur l'échelle de Likert en PACU et à 24 heures.

Quantité moyenne/médiane d'antiémétiques utilisés dans la PACU et dans les 24 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale.

Durée moyenne/médiane du séjour en PACU, définie comme le temps jusqu'à ce qu'elle soit prête pour la sortie de la PACU.

Durée moyenne/médiane du séjour à l'hôpital, définie comme le temps jusqu'à la sortie du sujet

Évaluation de la sécurité :

Barhemsys provoque un allongement de l'intervalle QT dépendant de la dose et de la concentration, bien qu'il n'ait pas été démontré qu'aux doses de prévention et de traitement des NVPO (5 à 10 mg IV), il n'ait pas d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT administré seul ou en association avec l'ondansétron.

Analyse intermédiaire prévue : les événements indésirables graves seront surveillés par le chercheur principal (JSL) de manière continue tout au long de l'étude.

Analyse statistique primaire :

Notre analyse principale, l'incidence des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) sera définie comme le sujet a signalé des nausées, des vomissements ou l'utilisation de médicaments de secours contre les nausées à la PACU.

Analyse de puissance : Une analyse de puissance a priori a été réalisée pour déterminer la taille minimale de l'échantillon requise pour tester l'hypothèse de l'étude dans cette étude pilote. En supposant une prévalence de 60 % des NVPO dans la population de chirurgie bariatrique et une réduction de 20 % en utilisant Barhemsys.

Les résultats ont indiqué la taille d'échantillon requise pour atteindre une puissance de 80 % pour détecter une différence de 20 %, avec un critère de signification de α = 0,15. était N = 128. Chirurgiens bariatriques du Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal et Mallipeddi) réalisent environ 300 chirurgies bariatriques par an. Un total de 260 chirurgies bariatriques ont été réalisées du 01/2022 au 01/2023 au Virginia Mason Medical Center. L'analyse de puissance est conforme aux recherches précédemment effectuées par le Dr Chrstine Oryhan sur la chirurgie bariatrique sans opioïdes au Virginia Mason Medical Center. Nous prévoyons d'inscrire 100 patients pour cette étude pilote prévue.

Des modèles de régression univariés et multivariés seront créés pour identifier les facteurs de risque indépendants de NVPO et pour évaluer l'effet du médicament à l'étude après avoir contrôlé les facteurs démographiques tels que l'âge, le sexe, les antécédents de mal des transports, les antécédents de NVPO et les facteurs peropératoires tels que comme l'utilisation d'agents anesthésiques inhalés et de médicaments opioïdes.

La proportion de sujets souffrant de NVPO dans la PACU sera calculée pour les groupes expérimentaux et témoins. L'analyse principale impliquera un test du chi carré ou un test exact de Fisher, selon la taille de l'échantillon et les fréquences attendues, pour comparer les taux d'incidence entre les deux groupes. De plus, une analyse de régression logistique sera effectuée pour ajuster les facteurs de confusion potentiels (par exemple, l'âge, le sexe, les comorbidités)

Gravité des NVPO :

La gravité des épisodes de PONV sera évaluée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique (NRS). Les scores de gravité moyens entre les groupes expérimentaux et témoins seront comparés à l'aide de tests t indépendants ou de tests U de Mann-Whitney si les données ne sont pas distribuées normalement. Des recherches antérieures ont montré une bonne corrélation entre le NRS et le VAS8 lors de l'examen des nausées signalées par le sujet.

Satisfaction du sujet (échelle de Likert) :

La satisfaction du sujet sera évaluée à l'aide d'un questionnaire sur une échelle de Likert allant de « très satisfait » à « très insatisfait ». Les scores médians de satisfaction du sujet seront calculés pour chaque groupe et la répartition des réponses dans les différentes catégories sera examinée. Le test Mann-Whitney U ou l'analyse de régression logistique ordinale sera utilisée pour comparer les scores de satisfaction des sujets entre les groupes expérimentaux et témoins. Des ajustements pour les facteurs de confusion seront également effectués.

Données manquantes et analyse de sensibilité : en cas de données manquantes, des stratégies appropriées telles que l'imputation multiple ou l'analyse de sensibilité seront utilisées pour évaluer l'impact des données manquantes sur les résultats. Les analyses de sensibilité aideront à déterminer la robustesse des résultats et à remédier aux biais potentiels associés aux données manquantes.

Logiciel statistique et niveau de signification :

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide d'un progiciel statistique approprié (par exemple, SPSS, R). Une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.