Pilotní studie k vyhodnocení Barhemsys pro prevenci pooperační nevolnosti a zvracení v populaci bariatrické chirurgie

Nevolnost a zvracení jsou dva z nejčastějších nežádoucích účinků po celkové anestezii s incidencí 30 % v běžné populaci a 80 % u vysoce rizikových jedinců1. V populaci bariatrických chirurgických zákroků bylo hlášeno, že PONV postihuje téměř 80 % této chirurgické populace, přičemž jedna studie ukazuje téměř 60% výskyt PONV navzdory adekvátní profylaxi. Pooperační nevolnost a zvracení (PONV) je velká nespokojenost pacientů a přispívá ke zvýšení délky pobytu na jednotce poanesteziologické péče (PACU), neočekávaným hospitalizacím a zvýšeným nákladům na zdravotní péči. Výzkum ukázal, že 30 % vysoce rizikových jedinců zažije PONV i přes adekvátní profylaxi. Současný výzkum PONV podporuje poskytování více antiemetik, která mají mechanismy účinku na více samostatných receptorech, aby se snížilo riziko PONV.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení je zvláště důležitá u vysoce rizikových operací, kdy PONV může být spojena s významnou morbiditou. Bariatrická chirurgie je jedním z případů, kdy dávení nebo zvracení v bezprostředním pooperačním období mohou mít škodlivé účinky na chirurgickou anastomózu. Současná literatura podporuje použití Barhemsys k prevenci a léčbě PONV v obecné chirurgické populaci6, nicméně použití Barhemsysu u vysoce rizikových bariatrických operací je hlavní oblastí, která chybí ve výzkumu a léčbě založené na důkazech. Barhemsys je jediný lék schválený FDA pro léčbu a prevenci PONV.

Cílem této studie je zhodnotit účinnost Barhemsysu jako prevence PONV u vysoce rizikové chirurgické populace v různých časových bodech – nejprve během úvodu do anestezie, podruhé po bariatrické operaci, jak bylo měřeno subjektem hlášeným nauzeou nebo zvracením nebo použitím záchranná antiemetika během pobytu na PACU a do 24 hodin po jejich chirurgickém výkonu, celková spokojenost subjektu a délka pobytu na PACU.

Prospektivní, randomizovaná, zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená pilotní studie.

Primární rameno: Tato pilotní studie bude využívat randomizovanou, subjekt-slepou, placebem kontrolovanou zkříženou studii k vyhodnocení účinnosti Barhemsys v prevenci PONV u pacientů s bariatrickou chirurgií na jediném místě operace, Virginia Mason Medical Center. Poskytovatelé anestezie (certifikovaní registrovaní zdravotní anesteziologové, lékaři) nebudou zaslepeni kvůli péči o subjekt, kontrola nevolnosti je nejúčinnější, když používáte léky z různých tříd, neznalost léku, který byl subjektům dříve poskytnut, zabrání optimální kontrole a prevenci nevolnosti. Výzkumný personál, provádějící pozorování subjektů a subjekty budou zaslepeny vůči studijním lékům. Předběžný screening subjektu bude zahrnovat přehled zdravotního stavu subjektu a současných léků. Ti jedinci, kteří splňují kritéria a souhlasí s účastí, budou randomizováni způsobem 1:1 do jedné ze dvou skupin s počítačem generovaným přiřazením paží.

Účastníci budou náhodně rozděleni buď do skupiny Barhemsys (experimentální skupina), která dostávala Barhemsys plus standardní profylaxi nevolnosti, nebo do skupiny s placebem (skupina s placebem), která dostávala fyziologický roztok (1 ml IV) a standardní profylaxi nauzey během celkové anestezie. Randomizace bude probíhat každý pátek večer před plánovanými případy OR na následující týden. Studovaný lék bude distribuován a kontrolován naší výzkumnou lékárnou. Placebo (1 ml NS IV) bude umístěno na každém operačním sále. Barhemsys (5 mg IV, skupina Barhemsys) nebo placebo (1 ml NS IV, kontrolní skupina) budou podávány při úvodu do celkové anestezie7.

Subjekty ve skupině Barhemsys a Group Placebo (Skupina Placebo-Barhemsys a Skupina Placebo-Placebo dostanou standardní profylaxi nevolnosti s:

Dexamethason 4 mg IV ihned po úvodu do anestezie. Infuze propofolu během chirurgického zákroku rychlostí 50 mcg/kg/min byla zastavena 15 minut před koncem chirurgického zákroku.

Ondansetron 4 mg IV 10 minut před extubací.

Sekundární rameno: Subjekty ve skupinovém placebu budou způsobilé pro přechod do sekundárního ramene studie. Randomizace v sekundárním rameni nastane po počáteční randomizaci v primárním rameni. Zaměstnanci (sestry, lékaři) nebudou oslepeni kvůli péči o subjekt, kontrola nevolnosti je nejúčinnější, když používáte léky z různých tříd, neznalost léku, který byl subjektům dříve podáván, zabrání optimální kontrole a prevenci nevolnosti. Výzkumný personál, provádějící pozorování subjektů a administraci průzkumu, bude zaslepený vůči studijním lékům.

Subjekty v sekundárním rameni budou randomizovány tak, aby dostávaly buď Barhemsys (10 mg IV, skupina Placebo-Bahemsys) nebo placebo (2 ml normálního fyziologického roztoku IV, skupina Placebo-Placebo) jako léčbu první linie PONV v PACU. Pro sekundární rameno lze Barhemsys nebo placebo podat kdykoli, když je subjekt fyzicky umístěn v PACU. Pokud nevolnost přetrvává i po léčbě PONV pomocí Barhemsys nebo placeba, budou subjektům poté nabídnuty další léky k léčbě PONV na základě anamnézy subjektu do 5 minut po léčbě první linie. Studovaný lék bude distribuován a kontrolován naší výzkumnou lékárnou. Placebo bude umístěno u lůžka subjektu (2 ml NS IV).

Vyšetřovatelé budou pozorovat subjekty v PACU a 24 hodin (+/- 6 hodin) po jejich chirurgickém zákroku, aby formálně vyhodnotili subjekty Závažnost nevolnosti (numerická stupnice hodnocení), Spokojenost s kontrolou nevolnosti, Celková spokojenost a vedlejší účinky Barhemsys. Všechny ostatní klinické výsledky a demografické informace o subjektu budou extrahovány z elektronického lékařského záznamu.

Primární cíl: Primárním cílem této studie je zjistit, zda preventivní dávka podání Barhemsysu snižuje výskyt PONV na jednotce postanesteziologické péče po bariatrické operaci.

Sekundární cíle:

• Výskyt kompletní odpovědi na prokázanou PONV: Účinnost Barhemsys v léčbě prokázané nevolnosti nebo zvracení u vysoce rizikové populace bariatrických chirurgických zákroků během pobytu na PACU. Selhání kompletní odpovědi je definováno jako pacientem hlášená nevolnost, zvracení nebo použití záchranné medikace během PACU pobytu.
• PONV: Použití záchranných antiemetik nebo subjekt hlásil nevolnost nebo zvracení do 24 hodin po dokončení operace.
• Závažnost nauzey s preventivním dávkováním Barhemsys vs. kontrola na PACU po bariatrické operaci a za 24 hodin.
• Nevolnost Snížení závažnosti léčebným dávkováním Barhemsys oproti placebu (NRS) v PACU po bariatrické operaci a po 24 hodinách.
• Výskyt sedace subjektu a extrapyramidových symptomů v PACU a po 24 hodinách podle skóre Richmondovy škály agitace-sedace (RASS) a Barnesovy škály hodnocení Akathisie (BARS).
• Celková spokojenost subjektu s kontrolou PONV prezentovanou v Likertově škále v PACU a po 24 hodinách. (PONV průzkum spokojenosti)
• Střední/střední množství antiemetik použitých v PACU a do 24 hodin po dokončení operace.
• Střední/střední délka pobytu PACU, definovaná jako doba do připravenosti k vybití PACU.
• Průměrná/střední délka hospitalizace, definovaná jako doba do propuštění subjektu

Kritéria zahrnutí:

Do studie budou zahrnuti dospělí pacienti (ve věku 18-65 let), u kterých je plánována bariatrická chirurgie. Další kritéria pro zařazení zahrnují ASA třídy I-III a pacienty, kteří plánují být hospitalizováni alespoň 24 hodin.

Zahrnuté chirurgické postupy:

Robotická, laparoskopická nebo otevřená Roux-en-Y robotická, laparoskopická nebo robotická robotická žaludeční manžeta, laparoskopická nebo otevřená gastrektomie Robotická, laparoskopická nebo otevřená revize žaludečního bypassu

Kritéria vyloučení:

Vrozené QTc abnormality současné užívání droperidolu Parkinsonova nemoc Alergie na Barhemsys (Amisulprid) Pacientka je těhotná nebo kojí GFR < 30 ml/min/1,73 m2 Pohotovostní operace a doplňkové případy budou ze studie vyloučeny

Testovací produkt:

Barhemsys NDC (10mg/2ml lahvička) 71390-0125-50

Primární rameno (skupina Barhemsys):

Přípravek Barhemsys 5 mg IV bude podáván intravenózně na začátku chirurgického zákroku přibližně 15 minut po intubaci subjektu. Pro tento lék neexistuje žádné opakované dávkování.

Sekundární rameno (skupina placebo-barhemsys):

Barhemsys 10mg IV produkt bude podáván intravenózně na PACU jako léčba první linie nevolnosti. Pro tento lék neexistuje žádné opakované dávkování. Ti, kteří dostanou Barhemsys intraoperačně ve skupině Barhemsys, nebudou mít nárok na záchrannou dávku Barhemsysu v PACU. Pro tento lék neexistuje žádné opakované dávkování.

Kontrolní produkt:

Primární rameno:

Skupinové placebo (Skupina Placebo-Placebo a Group-Barhemsys) obdrží standardní profylaxi nevolnosti podle protokolu. Subjekty s primární paží, které dostávají placebo, dostanou 1 ml normálního fyziologického roztoku při navození anestezie jako placebo.

Sekundární rameno:

Skupinové placebo-placebo dostane 2 ml normálního fyziologického roztoku podávané intravenózně během pobytu v PACU jako první linii léčby nevolnosti pouze u skupiny placebo-placebo.

Délka účasti předmětu:

Subjekty budou ve studii po dobu 24 hodin po dokončení jejich operace.

Screening: Až 7 dní před dnem operace. V tuto chvíli budou shromažďovány základní demografické údaje. Chybějící údaje budou shromážděny v den operace.

Léčba: Primární rameno: Den operace, při úvodu do anestezie. Sekundární paže: Den operace, když je subjekt na jednotce postanesteziologické péče.

Sledování: Subjekty budou ve studii po dobu 24 hodin (± 6 hodin) po dokončení jejich chirurgického zákroku. Očekává se, že celková doba trvání studie bude 14 měsíců pro nábor a závěrečné sledování subjektu.

Doprovodné léky:

Povoleno: Všem subjektům by měla být udržována jejich současná medikace během celé studie, jak je to z lékařského hlediska proveditelné.

Zakázáno: Předoperační Haloperidol nebo Droperidol kvůli lékovým interakcím. Haloperidol může být použit v kontrolní skupině po operaci, pokud nejsou ohroženi při podávání Barhemsysu.

Primární koncový bod:

Výskyt kompletní odpovědi PONV u PACU: Účinnost Barhemsys vs placebo v prevenci PONV u PACU po bariatrické operaci. Selhání kompletní odpovědi je definováno jako nauzea hlášená subjektem, zvracení subjektu nebo použití záchranné medikace během pobytu PACU.

Sekundární koncové body:

Výskyt kompletní odpovědi na prokázanou PONV: Účinnost Barhemsys v léčbě prokázané nevolnosti nebo zvracení u vysoce rizikové populace bariatrických chirurgických zákroků během pobytu na PACU. Selhání kompletní odpovědi je definováno jako nauzea hlášená subjektem, zvracení subjektu nebo použití záchranné medikace během pobytu PACU.

PONV: Použití záchranných antiemetik nebo subjekt hlásil nevolnost nebo zvracení do 24 hodin po dokončení operace.

Nevolnost Snížení závažnosti léčebným dávkováním Barhemsys oproti placebu (NRS) v PACU po bariatrické operaci a za 24 hodin

Závažnost nauzey s preventivním dávkováním Barhemsys vs. placebo v PACU po bariatrické operaci a po 24 hodinách

Výskyt sedace subjektu a extrapyramidových symptomů v PACU a po 24 hodinách podle skóre Richmondovy škály agitace-sedace (RASS) a Barnesovy škály hodnocení Akathisie (BARS).

Celková spokojenost subjektu s kontrolou PONV prezentovanou v Likertově škále v PACU a po 24 hodinách.

Střední/střední množství antiemetik použitých v PACU a do 24 hodin po dokončení operace.

Střední/střední délka pobytu PACU, definovaná jako doba do připravenosti k vybití PACU.

Průměrná/střední délka hospitalizace, definovaná jako doba do propuštění subjektu

Hodnocení bezpečnosti:

Barhemsys způsobuje prodloužení QT intervalu závislé na dávce a koncentraci, i když u dávek prevence a léčby PONV (5-10 mg IV) nebyl prokázán klinicky významný účinek na QT interval podávaný samostatně nebo v kombinaci s ondansetronem.

Plánovaná průběžná analýza: Závažné nežádoucí příhody bude PI (JSL) průběžně monitorovat po celou dobu studie

Primární statistická analýza:

Naše primární analýza, výskyt pooperační nevolnosti a zvracení (PONV) bude definována jako pacientem hlášená nevolnost, zvracení nebo použití záchranné medikace proti nevolnosti v PACU.

Analýza výkonu: Byla provedena a priori analýza výkonu, aby se určila minimální velikost vzorku potřebná k testování hypotézy studie v této pilotní studii. Za předpokladu 60% prevalence PONV v populaci bariatrické chirurgie a 20% snížení s využitím Barhemsys.

Výsledky ukázaly požadovanou velikost vzorku k dosažení 80% síly pro detekci 20% rozdílu, při kritériu významnosti α = 0,15, bylo N = 128. Bariatičtí chirurgové ve Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal a Mallipeddi) provedou přibližně 300 bariatrických operací ročně. Ve Virginia Mason Medical Center bylo od 01/2022 do 01/2023 provedeno celkem 260 bariatrických operací. Analýza síly je v souladu s dříve provedeným výzkumem Dr. Chrstine Oryhan o bariatrické chirurgii bez opioidů ve Virginia Mason Medical Center. Do této plánované pilotní studie plánujeme zapsat 100 pacientů.

Budou vytvořeny jednorozměrné a vícerozměrné regresní modely k identifikaci nezávislých rizikových faktorů PONV a k vyhodnocení účinku studovaného léku po kontrole demografických faktorů, jako je věk, pohlaví, předchozí anamnéza kinetózy, předchozí anamnéza PONV a intraoperační faktory, jako je jako použití inhalačních anestetik a opioidních léků.

Podíl subjektů zažívajících PONV v PACU bude vypočítán pro experimentální i kontrolní skupinu. Primární analýza bude zahrnovat chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test, v závislosti na velikosti vzorku a očekávaných frekvencích, aby se porovnaly míry výskytu mezi těmito dvěma skupinami. Kromě toho bude provedena logistická regresní analýza za účelem přizpůsobení potenciálním matoucím faktorům (např. věk, pohlaví, komorbidity)

Závažnost PONV:

Závažnost epizod PONV bude hodnocena pomocí numerické hodnotící stupnice (NRS). Průměrné skóre závažnosti mezi experimentální a kontrolní skupinou bude porovnáno pomocí nezávislých t-testů nebo Mann-Whitney U testů, pokud data nejsou normálně distribuována. Předchozí výzkum ukázal dobrou korelaci mezi NRS a VAS8 při sledování nevolnosti hlášené subjektem.

Spokojenost s předmětem (Likertova škála):

Spokojenost subjektu bude hodnocena pomocí dotazníku Likertovy škály v rozsahu od „velmi spokojený“ po „velmi nespokojený“. Pro každou skupinu se vypočítá střední skóre spokojenosti subjektu a bude zkoumáno rozložení odpovědí v různých kategoriích. Mann-Whitney U test nebo ordinální logistická regresní analýza budou použity k porovnání skóre spokojenosti subjektů mezi experimentální a kontrolní skupinou. Rovněž budou provedeny úpravy pro matoucí faktory.

Chybějící data a analýza citlivosti: V případě chybějících dat budou k posouzení dopadu chybějících dat na výsledky použity vhodné strategie, jako je vícenásobná imputace nebo analýza citlivosti. Analýzy citlivosti pomohou určit robustnost zjištění a vyřeší potenciální zkreslení související s chybějícími údaji.

Statistický software a úroveň významnosti:

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí vhodného statistického softwarového balíku (např. SPSS, R). Dvoustranná p-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.