En pilotstudie for å evaluere Barhemsys for forebygging av postoperativ kvalme og oppkast i den fedmekirurgiske befolkningen

Kvalme og oppkast er to av de vanligste bivirkningene etter generell anestesi med en forekomst på 30 % i den generelle befolkningen og 80 % hos personer med høy risiko1. I den bariatriske kirurgiske populasjonen er det rapportert at PONV påvirker nesten 80 % av denne kirurgiske populasjonen, med en studie som viser nesten 60 % PONV-rater til tross for adekvat profylakse. Postoperativ kvalme og oppkast (PONV) er en stor pasientmisnøye og bidrar til økt liggetid etter anestesiavdeling (PACU), uforutsette sykehusinnleggelser og økte helsekostnader. Forskning har vist at 30 % av personer med høy risiko vil oppleve PONV til tross for adekvat profylakse. Nåværende PONV-forskning støtter å tilby flere antiemetika som har virkningsmekanismer på flere separate reseptorer for å redusere risikoen for PONV.

Forebygging av postoperativ kvalme og oppkast er spesielt viktig ved høyrisikooperasjoner når PONV kan være assosiert med betydelig sykelighet. Fedmekirurgi er et tilfelle der oppkast eller brekninger i den umiddelbare postoperative perioden kan ha skadelige effekter på den kirurgiske anastomosen. Aktuell litteratur støtter bruken av Barhemsys for å forebygge og behandle PONV i den generelle kirurgiske befolkningen6, men bruken av Barhemsys i høyrisiko fedmeoperasjoner er et stort område som mangler i forskning og evidensbasert behandling. Barhemsys er det eneste FDA-godkjente legemidlet som er godkjent for behandling og forebygging av PONV.

Målet med denne studien er å vurdere effektiviteten av Barhemsys som et PONV-forebyggende middel i en kirurgisk populasjon med høy risiko ved forskjellige tidspunkter - først under induksjon av anestesi, andre etter fedmekirurgi, målt ved pasientens rapporterte kvalme eller oppkast, eller bruk av redningsantiemetika under PACU-opphold og innen 24 timer etter det kirurgiske inngrepet, generell fagtilfredshet og PACU-oppholdets lengde.

Prospektiv, randomisert, blindet, placebokontrollert crossover-pilotstudie.

Primærarm: Denne pilotstudien vil bruke et randomisert, forsøksblindt, placebokontrollert crossover-studiedesign for å evaluere effekten av Barhemsys for å forebygge PONV hos pasienter med fedmekirurgi på et enkelt operasjonssted, Virginia Mason Medical Center. Anestesileverandører (sertifiserte registrerte anestesipleiere, leger) vil ikke bli blindet på grunn av pasientomsorg, kvalmekontroll er den mest effektive når du bruker medisiner fra forskjellige klasser, uten å vite stoffet tidligere gitt til forsøkspersonene vil det forhindre optimal kvalmekontroll og forebygging. Forskerpersonell, som utfører observasjoner av emnet og forsøkspersoner vil bli blindet for studiemedisinene. Pre-screening av emnet vil inkludere en gjennomgang av emnets helsehistorie og aktuelle medisiner. De fagene som oppfyller kriterier og samtykker til å delta, vil bli randomisert på en 1:1-måte til en av to grupper med en datamaskingenerert armtildeling.

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt enten Group Barhemsys (eksperimentgruppen), som mottar Barhemsys pluss standard kvalmeprofylakse, eller Group Placebo (placebogruppen) som får saltvannsoppløsning (1 ml IV) og standard kvalmeprofylakse under generell anestesi. Randomisering vil skje hver fredag ​​kveld før planlagte OR-tilfeller for neste uke. Studiemedisinen vil bli distribuert og kontrollert av vårt undersøkelsesapotek. Placebo (1 mL NS IV) vil bli plassert på hvert operasjonsrom. Barhemsys (5mg IV, Group Barhemsys) eller placebo (1 ml NS IV, kontrollgruppe) vil bli administrert ved induksjon av generell anestesi7.

Forsøkspersoner i Group Barhemsys og Group Placebo (Gruppe Placebo-Barhemsys og Group Placebo-Placebo vil motta standard kvalmeprofylakse med:

Deksametason 4mg IV umiddelbart etter induksjon av anestesi. Propofolinfusjon gjennom hele den kirurgiske prosedyren med en hastighet på 50 mcg/kg/min stoppet 15 minutter før slutten av den kirurgiske prosedyren.

Ondansetron 4mg IV 10 minutter før ekstubering.

Sekundærarm: Forsøkspersoner i gruppeplacebo vil være kvalifisert for overgang til den sekundære armen av studien. Randomisering i sekundærarmen vil skje etter første randomisering i primærarmen. Personale (sykepleiere, leger) vil ikke bli blindet på grunn av pasientomsorg, kvalmekontroll er den mest effektive når du bruker medisiner fra forskjellige klasser, uten å vite stoffet tidligere gitt til forsøkspersonene vil det forhindre optimal kvalmekontroll og forebygging. Forskningspersonell, som utfører observasjoner av emnet, og undersøkelsesadministrasjon, vil bli blindet for studiemedisinene.

Personer i sekundærarmen vil bli randomisert til å motta enten Barhemsys (10 mg IV, gruppe placebo-Barhemsys) eller placebo (2 ml normal saltvann IV, gruppe placebo-placebo) som førstelinjebehandling av PONV i PACU. For den sekundære armen kan Barhemsys eller Placebo administreres når som helst mens pasienten befinner seg fysisk i PACU. Hvis kvalmen vedvarer etter PONV-behandling med Barhemsys eller placebo, vil forsøkspersonene bli tilbudt ytterligere PONV-behandlingsmedisiner basert på pasienthistorien innen 5 minutter etter førstelinjebehandling. Studiemedisinen vil bli distribuert og kontrollert av vårt undersøkelsesapotek. Placebo vil bli lokalisert ved pasientsengen (2mL NS IV).

Etterforskerne vil observere forsøkspersoner i PACU og 24 timer (+/- 6 timer) etter operasjonen for å formelt evaluere emnene Kvalmealvorlighet (numerisk vurderingsskala), Tilfredshet med kvalmekontroll, Generell tilfredshet og bivirkninger fra Barhemsys. Alle andre kliniske utfall og demografisk emneinformasjon vil bli trukket ut fra den elektroniske journalen.

Primært mål: Det primære målet med denne studien er å finne ut om en forebyggende dose av Barhemsys-administrasjon reduserer forekomsten av PONV i post-anestesiavdelingen etter fedmekirurgi.

Sekundære mål:

• Forekomst av fullstendig respons på etablert PONV: Effektivitet av Barhemsys ved behandling av etablert kvalme eller oppkast i høyrisiko-bariatrisk kirurgisk populasjon under PACU-opphold. Svikt i fullstendig respons er definert som forsøksperson rapportert kvalme, emesis eller bruk av redningsmedisin under PACU-opphold.
• PONV: Bruk av redningsantiemetika eller forsøksperson rapporterte kvalme eller oppkast innen 24 timer etter fullført operasjon.
• Alvorlighetsgrad av kvalme med forebyggende dosering av Barhemsys vs kontroll i PACU etter fedmekirurgi og etter 24 timer.
• Kvalme Reduksjon i alvorlighetsgrad med behandlingsdosering av Barhemsys vs placebo (NRS) i PACU etter fedmekirurgi og etter 24 timer.
• Forekomst av pasientsedasjon og ekstrapyramidale symptomer i PACU og etter 24 timer som skåres av Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) og Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
• Generell fagtilfredshet med PONV-kontroll presentert i Likert-skala i PACU og etter 24 timer. (PONV-tilfredshetsundersøkelse)
• Gjennomsnittlig/median mengde antiemetika brukt i PACU og innen 24 timer etter fullført operasjon.
• Gjennomsnittlig/median lengde på PACU-opphold, definert som tid til klar for PACU-utskrivning.
• Gjennomsnittlig/median lengde på sykehusopphold, definert som tiden frem til pasientens utskrivning

Inkluderingskriterier:

Studien vil rekruttere voksne pasienter (alder 18-65) planlagt for fedmekirurgi. Ytterligere inklusjonskriterier inkluderer ASA klasse I-III og pasienter som planlegger å ligge på innleggelse i minst 24 timer.

Inkluderte kirurgiske prosedyrer:

Robotisk, laparoskopisk eller åpen Roux-en-Y Robotisk, laparoskopisk eller åpen gastrisk sleeve Robotisk, laparoskopisk eller åpen gastrectomy Robotisk, laparoskopisk eller åpen revisjon gastrisk bypass

Ekskluderingskriterier:

Medfødte QTc-avvik nåværende bruk av droperidol Parkinsons sykdom Allergi mot Barhemsys (Amisulpride) Pasienten er gravid eller ammer GFR < 30 mL/min/1,73m2 Akuttkirurgi og tilleggstilfeller vil bli ekskludert fra studien

Test produkt:

Barhemsys NDC (10mg/2mL hetteglass) 71390-0125-50

Primærarm (Group Barhemsys):

Barhemsys 5mg IV-produkt vil bli administrert intravenøst ​​ved starten av den kirurgiske prosedyren ca. 15 minutter etter intubering av individet. Det er ingen gjentatt dosering for denne medisinen.

Sekundærarm (Gruppe Placebo-Barhemsys):

Barhemsys 10mg IV-produkt vil bli administrert intravenøst ​​i PACU som førstelinjebehandling av kvalme. Det er ingen gjentatt dosering for denne medisinen. De som mottar Barhemsys intraoperativt i Group Barhemsys vil ikke være kvalifisert for redningsdose av Barhemsys i PACU. Det er ingen gjentatt dosering for denne medisinen.

Kontrollprodukt:

Primærarm:

Gruppeplacebo (Group Placebo-Placebo og Group-Barhemsys) vil motta standard kvalmeprofylakse etter protokoll. Pasienter i primærarmen som får placebo vil få 1 cc normal saltvann ved induksjon av anestesi som placebo.

Sekundærarm:

Gruppe Placebo-Placebo vil motta 2cc normalt saltvann administrert intravenøst ​​under PACU-opphold som førstelinjebehandling av kvalme i gruppe Placebo-Placebo.

Varighet av emnedeltakelse:

Forsøkspersonene vil være i studien i 24 timer etter at operasjonen er fullført.

Screening: Inntil 7 dager før operasjonsdagen. Baseline demografiske data vil bli samlet inn på dette tidspunktet. Manglende data vil bli samlet inn på operasjonsdagen.

Behandling: Primærarm: operasjonsdag, ved induksjon av anestesi. Sekundærarm: Dag for kirurgi mens pasienten er i postanestesiavdelingen.

Oppfølging: Forsøkspersonene vil være i studien i 24 timer (± 6 timer) etter fullført operasjon. Total varighet av studiet forventes å være 14 måneder for rekruttering og endelig fagoppfølging.

Samtidig medisinering:

Tillatt: Alle forsøkspersoner bør opprettholdes på sine nåværende medisiner gjennom hele studien, så lenge det er medisinsk mulig.

Forbudt: Preoperativ Haloperidol eller Droperidol på grunn av medisininteraksjoner. Haloperidol kan brukes i kontrollgruppen etter operasjon hvis de ikke er i faresonen ved å få Barhemsys.

Primært endepunkt:

Forekomst av fullstendig respons av PONV i PACU: Effektiviteten av Barhemsys vs placebo for å forhindre PONV i PACU etter fedmekirurgi. Svikt i fullstendig respons er definert som forsøksperson rapportert kvalme, emesis, eller bruk av redningsmedisin under PACU-opphold.

Sekundære endepunkter:

Forekomst av fullstendig respons på etablert PONV: Effektivitet av Barhemsys ved behandling av etablert kvalme eller oppkast i høyrisiko-bariatrisk kirurgisk populasjon under PACU-opphold. Svikt i fullstendig respons er definert som forsøksperson rapportert kvalme, emesis, eller bruk av redningsmedisin under PACU-opphold.

PONV: Bruk av redningsantiemetika eller forsøksperson rapporterte kvalme eller oppkast innen 24 timer etter fullført operasjon.

Kvalme Reduksjon i alvorlighetsgrad med behandlingsdosering av Barhemsys vs placebo (NRS) i PACU etter fedmekirurgi og etter 24 timer

Alvorlighetsgrad av kvalme med forebyggende dosering av Barhemsys vs placebo i PACU etter fedmekirurgi og etter 24 timer

Forekomst av pasientsedering og ekstrapyramidale symptomer i PACU og etter 24 timer som skåres av Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) og Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Generell fagtilfredshet med PONV-kontroll presentert i Likert-skala i PACU og etter 24 timer.

Gjennomsnittlig/median mengde antiemetika brukt i PACU og innen 24 timer etter fullført operasjon.

Gjennomsnittlig/median lengde på PACU-opphold, definert som tid til klar for PACU-utskrivning.

Gjennomsnittlig/median lengde på sykehusopphold, definert som tiden frem til pasientens utskrivning

Sikkerhetsvurdering:

Barhemsys forårsaker dose- og konsentrasjonsavhengig forlengelse av QT-intervallet, selv om det ved PONV-forebyggings- og behandlingsdoser (5-10 mg IV) ikke har vist seg å ha en klinisk signifikant effekt på QT-intervall gitt alene eller i kombinasjon med ondansetron.

Planlagt interimsanalyse: Alvorlige uønskede hendelser vil bli overvåket av PI (JSL) fortløpende gjennom hele studien

Primær statistisk analyse:

Vår primære analyse, forekomst av postoperativ kvalme og oppkast (PONV) vil bli definert som pasientrapportert kvalme, oppkast eller bruk av kvalmemedisin i PACU.

Effektanalyse: En a priori effektanalyse ble utført for å bestemme minimumsprøvestørrelsen som kreves for å teste studiehypotesen i denne pilotstudien. Forutsatt en 60 % prevalens av PONV i populasjonen fedmekirurgi og en 20 % reduksjon ved bruk av Barhemsys.

Resultatene indikerte den nødvendige prøvestørrelsen for å oppnå 80 % effekt for å oppdage en 20 % forskjell, ved et signifikanskriterium på α = 0,15, var N = 128. Bariatriske kirurger ved Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal og Mallipeddi) utfører omtrent 300 bariatriske operasjoner per år. Totalt 260 bariatriske operasjoner ble utført fra 01/2022-01/2023 ved Virginia Mason Medical Center. Kraftanalysen er i tråd med tidligere utført forskning av Dr. Chrstine Oryhan på opioidfri bariatrisk kirurgi ved Virginia Mason Medical Center. Vi planlegger å melde 100 pasienter til denne planlagte pilotstudien.

Univariate og multivariate regresjonsmodeller vil bli laget for å identifisere uavhengige risikofaktorer for PONV og for å evaluere effekten av studiemedikamentet etter kontroll for demografiske faktorer som alder, kjønn, tidligere reisesykehistorie, tidligere PONV-historie og intraoperative faktorer som f.eks. som bruk av inhalerte anestesimidler og opioidmedisiner.

Andelen av forsøkspersoner som opplever PONV i PACU vil bli beregnet for både forsøks- og kontrollgruppen. Den primære analysen vil involvere en kjikvadrattest eller Fishers eksakte test, avhengig av prøvestørrelsen og forventede frekvenser, for å sammenligne insidensratene mellom de to gruppene. I tillegg vil logistisk regresjonsanalyse bli utført for å justere for potensielle forstyrrende faktorer (f.eks. alder, kjønn, komorbiditeter)

Alvorlighetsgrad av PONV:

Alvorlighetsgraden av PONV-episoder vil bli evaluert ved hjelp av en Numerical Rating Scale (NRS). Den gjennomsnittlige alvorlighetsskåren mellom forsøks- og kontrollgruppen vil bli sammenlignet ved bruk av uavhengige t-tester eller Mann-Whitney U-tester hvis dataene er ikke-normalfordelte. Tidligere forskning har vist en god korrelasjon mellom NRS og VAS8 når man ser på kvalmerapportert.

Emnetilfredshet (Likert-skala):

Emnets tilfredshet vil bli vurdert ved hjelp av et Likert-skala spørreskjema som strekker seg fra "veldig fornøyd" til "veldig misfornøyd". Median skåre for fagtilfredshet vil bli beregnet for hver gruppe, og fordelingen av svar på ulike kategorier vil bli undersøkt. Mann-Whitney U-testen eller ordinær logistisk regresjonsanalyse vil bli brukt til å sammenligne fagtilfredshetsscore mellom forsøks- og kontrollgruppen. Det vil også bli utført justeringer for forstyrrende faktorer.

Manglende data og sensitivitetsanalyse: I tilfelle manglende data, vil passende strategier som multippel imputasjon eller sensitivitetsanalyse bli brukt for å vurdere virkningen av manglende data på resultatene. Sensitivitetsanalyser vil bidra til å bestemme robustheten til funnene og adressere potensielle skjevheter knyttet til manglende data.

Statistisk programvare og signifikansnivå:

Alle statistiske analyser vil bli utført ved å bruke en passende statistisk programvarepakke (f.eks. SPSS, R). En tosidet p-verdi på mindre enn 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.