MASH および F2/F3 線維症患者におけるデニファンスタットの安全性と有効性を評価する第 3 相試験 (FASCINATE-3)

包含基準:

1. 研究に積極的に参加し、書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。
2. 18歳から75歳までの成人。
3. アジア人の患者の体格指数 (BMI) ≧ 23 kg/m^2、その他の人種の患者の場合≧ 25 kg/m^2。

4. 以下のような代謝リスク因子の存在:

   1. T2DM。

      または

   2. 次の 4 つのうち 2 つ:

      • BMI ≥30 kg/m^2。
      • 高血圧、または積極的な降圧治療を受けている。
      • 空腹時血清TGの上昇、または高トリグリセリド血症の積極的な治療を受けている。
      • 空腹時血清HDL-cの低下、または脂質異常症に対する積極的な治療を受けている。

5. T2DM 患者の場合:

   • HbA1c ≤9.5%。
   • メトホルミン、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼ 4 阻害剤 (DPP4-Is)、ナトリウム グルコース輸送タンパク質 2 阻害剤 (SGLT2-Is)、およびα-グルコシダーゼ阻害剤 (α-GI): 資格取得前の少なくとも 12 週間の安定用量肝生検とスクリーニング。
   • スルホニル尿素（SU）およびグリニド：適格肝生検およびスクリーニング前の少なくとも12週間、関連する低血糖症の病歴がなく、安定した用量。
   • GLP-1 RA: スクリーニング開始前の少なくとも 18 週間の安定用量。

6. 非硬変性で、生検で証明された MASH には次の特徴があります。

   1. F2 または F3 の線維化ステージ。

   2. NAS ≥4 で、次の各 NAS コンポーネントのスコアが少なくとも 1 です。

      • 脂肪症 (スコア 0 ～ 3)。
      • 肝細胞のバルーニング (スコアは 0 ～ 2)。
      • 小葉の炎症 (スコア 0 ～ 3)。

7. スクリーニング来院前6か月以内の適格な歴史的肝生検。 歴史的な生検結果は中央読み取りによって確認されます。

   この期間内に利用可能な過去の肝生検がない場合は、スクリーニング期間中に肝生検を実行する必要があります。 以下に示すように、肝生検に進む前に、患者は MASH F2/F3 線維症を患っている可能性が高いとみなされる必要があります。

   1. フィブロスキャン。

      • 肝臓硬度測定 (LSM) ≥8.5 kPa。
      • 制御された減衰パラメータ (CAP) ≥280 dB/m。
   2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) >20 U/L。
8. 安定したALTおよびASTレベル。

除外基準:

1. 承認されたMASH薬の以前の摂取。

2. 除外検査値:

   1. ALT および/または AST >5 × ULN。
   2. ALP ≥2 × ULN。
   3. 総血清ビリルビン濃度 > 1.3 mg/dL。
   4. 血清アルブミン濃度 <3.5 g/dL。
   5. 抗凝固療法を受けている患者を除き、INR >1.3。
   6. 血小板数 <140,000/μL。
   7. 空腹時TGレベル≧500 mg/dL。
   8. eGFR <45 mL/分/1.73 m^2。
3. -スクリーニング前の1年以内に連続3か月を超える期間の過剰なアルコール摂取歴。
4. 中央リーダーの評価による肝組織学上の肝硬変の存在。
5. 現在または過去の臨床的に明らかな肝代償不全。
6. 別の形態の活動性肝疾患の証拠。
7. 現在の感染性肝疾患の陽性の血清学的証拠。
8. MELD スコア ≥12。
9. 肝移植の計画または既往。
10. 肥満手術の以前または計画中の患者。
11. スクリーニング、適格肝生検、およびベースライン来院（V1）前の3か月間に体重の5%を超える増減、または6か月間に体重の10%を超える増加または減少。

12. ベースライン訪問 (V1) の前 6 か月以内に次のいずれか:

    1. 心筋梗塞。
    2. CABG/PTCA。
    3. 不安定狭心症。
    4. 一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管疾患。
13. 不安定または診断されていない不整脈。
14. 制御不能な高血圧。
15. ベースライン来院前（V1）から5年以内に完全寛解を迎えた悪性腫瘍。
16. 肝細胞癌の現在または既往。
17. T2DM 以外の糖尿病。
18. 制御不能な甲状腺機能低下症。
19. 他の既知の重篤な疾患、または治験責任医師の意見により、患者が研究に参加できないと判断したその他の疾患。
20. -承認されたMASH薬の以前の摂取。ただし、承認されたMASH薬の最終摂取日とスクリーニング日の間に少なくとも6か月の休薬期間がない場合。
21. 適格な肝生検およびスクリーニング前の30日以内または5半減期以内の許可されていない併用薬の使用。