Une étude de phase 3 évaluant l'innocuité et l'efficacité du denifanstat chez les patients atteints de MASH et de fibrose F2/F3 (FASCINATE-3)

Critères d'intégration :

1. Disposé et capable de participer à l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Adultes entre 18 et 75 ans.
3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥23 kg/m^2 pour les patients asiatiques et ≥25 kg/m^2 pour les patients d'autres races.

4. Présence de facteur(s) de risque métabolique, comme suit :

   1. DT2.

      OU

   2. 2 sur 4 des éléments suivants :

      • IMC ≥30 kg/m^2.
      • Hypertension artérielle ou sous traitement antihypertenseur actif.
      • TG sériques à jeun élevées ou sous traitement actif pour l'hypertriglycéridémie.
      • Sérum à jeun réduit en HDL-c ou sous traitement actif contre la dyslipidémie.

5. Pour les patients atteints de DT2 :

   • HbA1c ≤9,5 %.
   • Metformine, insuline, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4-Is), inhibiteurs de la protéine de transport sodium-glucose-2 (SGLT2-Is) et inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (α-GI) : dose stable pendant au moins 12 semaines avant l'admissibilité. biopsie hépatique et dépistage.
   • Sulfonylurées (SU) et glinides : dose stable sans antécédents d'hypoglycémie pertinente pendant au moins 12 semaines avant la biopsie hépatique et le dépistage admissibles.
   • GLP-1 RA : dose stable pendant au moins 18 semaines avant le début du dépistage.

6. MASH non cirrhotique prouvé par biopsie avec :

   1. Un stade de fibrose F2 ou F3.

   2. NAS ≥4 avec au moins un score de 1 dans chacun des composants NAS suivants :

      • Stéatose (notée de 0 à 3).
      • Ballonnement hépatocytaire (noté de 0 à 2).
      • Inflammation lobulaire (notée de 0 à 3).

7. Une biopsie hépatique historique admissible dans les 6 mois précédant la visite de dépistage. Les résultats historiques de la biopsie seront confirmés par lecture centrale.

   S'il n'y a pas de biopsie hépatique historique disponible au cours de cette période, une biopsie hépatique doit être réalisée pendant la période de dépistage. Les patients doivent être considérés comme susceptibles de présenter une fibrose MASH F2/F3 avant de procéder à une biopsie hépatique, comme l'indiquent les éléments suivants :

   1. FibroScan.

      • Mesure de la rigidité hépatique (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartate aminotransférase (AST) > 20 U/L.
8. Niveaux ALT et AST stables.

Critères d'exclusion :

1. Prise antérieure d'un médicament MASH approuvé.

2. Valeurs d'exclusion du laboratoire :

   1. ALT et/ou AST >5 × LSN.
   2. PAL ≥2 × LSN.
   3. Concentration totale de bilirubine sérique > 1,3 mg/dL.
   4. Concentration d'albumine sérique <3,5 g/dL.
   5. INR > 1,3 sauf pour les patients sous traitement anticoagulant.
   6. Numération plaquettaire <140 000/μL.
   7. Niveau de TG à jeun ≥500 mg/dL.
   8. DFGe <45 mL/min/1,73 m^2.
3. Antécédents de consommation excessive d'alcool pendant une période de plus de 3 mois consécutifs dans l'année précédant le dépistage.
4. Présence de cirrhose sur l'histologie hépatique selon l'évaluation du lecteur central.
5. Décompensation hépatique cliniquement évidente, actuelle ou historique.
6. Preuve d'une autre forme de maladie hépatique active.
7. Preuve sérologique positive d’une maladie hépatique infectieuse actuelle.
8. Score MELD ≥12.
9. Planifié ou antécédents de transplantation hépatique.
10. Chirurgie bariatrique antérieure ou planifiée.
11. Gain ou perte de > 5 % du poids corporel au cours des 3 mois ou > 10 % du poids corporel au cours des 6 mois précédant le dépistage, la biopsie hépatique qualifiante et la visite de référence (V1).

12. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la visite de référence (V1) :

    1. Infarctus du myocarde.
    2. PAC/ACTP.
    3. Angine instable.
    4. Accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ou maladie cérébrovasculaire.
13. Arythmies instables ou non diagnostiquées.
14. TA élevée incontrôlée.
15. Malignité avec une date de rémission complète dans les 5 ans précédant la visite de référence (V1).
16. Tout courant ou historique de carcinome hépatocellulaire.
17. Diabète autre que le DT2.
18. Hypothyroïdie incontrôlée.
19. Toute autre maladie grave connue ou autre maladie qui, de l'avis de l'enquêteur, exclurait le patient de participer à l'étude.
20. Prise antérieure d'un médicament MASH approuvé, sauf s'il y a au moins une période de sevrage de 6 mois entre la dernière date de prise du médicament MASH approuvé et la date du dépistage.
21. Utilisation d'un médicament concomitant non autorisé dans les 30 jours ou 5 demi-vies précédant la biopsie hépatique et le dépistage admissibles.