Vaiheen 3 tutkimus Denifanstatin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi MASH- ja F2/F3-fibroosipotilailla (FASCINATE-3)

Sisällön kriteerit:

1. Halukas ja kykenevä osallistumaan tutkimukseen ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Aikuiset 18-75-vuotiaat.
3. Painoindeksi (BMI) ≥23 kg/m^2 aasialaispotilailla ja ≥25 kg/m^2 muihin rotuihin kuuluvilla potilailla.

4. Metabolisten riskitekijöiden esiintyminen seuraavasti:

   1. T2DM.

      TAI

   2. 2/4 seuraavista:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • hypertensio tai aktiivinen verenpainetta alentava hoito.
      • Kohonneet seerumin TG:t paastossa tai hypertriglyseridemian aktiivisessa hoidossa.
      • Vähentynyt paastoseerumin HDL-c tai aktiivinen hoito dyslipidemiaan.

5. Potilaille, joilla on T2DM:

   • HbA1c ≤ 9,5 %.
   • Metformiini, insuliini, dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät (DPP4-Is), natriumglukoosin kuljetusproteiini-2:n estäjät (SGLT2-Is) ja alfa-glukosidaasi-inhibiittorit (α-GI:t): vakaa annos vähintään 12 viikkoa ennen pätevyyttä maksan biopsia ja seulonta.
   • Sulfonyyliureat (SU:t) ja glinidit: vakaa annos, jolla ei ole aiemmin ollut merkittävää hypoglykemiaa vähintään 12 viikon ajan ennen pätevää maksabiopsiaa ja seulontaa.
   • GLP-1 RA: vakaa annos vähintään 18 viikkoa ennen seulonnan aloittamista.

6. Ei-kirroottinen, biopsialla todistettu MASH, jossa:

   1. Fibroosivaihe F2 tai F3.

   2. NAS ≥4 vähintään pisteellä 1 kussakin seuraavista NAS-komponenteista:

      • Steatoosi (pisteet 0-3).
      • Hepatosyyttien ilmapallo (pisteet 0-2).
      • Lobulaarinen tulehdus (pisteet 0-3).

7. Pätevä historiallinen maksabiopsia 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä. Historialliset biopsian tulokset vahvistetaan keskuslukemalla.

   Jos tämän ajanjakson aikana ei ole saatavilla historiallista maksabiopsiaa, maksabiopsia on suoritettava seulontajakson aikana. Potilailla on todennäköistä, että hänellä on MASH F2/F3 -fibroosi ennen maksakoepalan ottamista, kuten seuraavat seikat osoittavat:

   1. FibroScan.

      • Maksan jäykkyyden mittaus (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Ohjattu vaimennusparametri (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) >20 U/l.
8. Vakaat ALT- ja AST-tasot.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hyväksytyn MASH-lääkkeen aikaisempi nauttiminen.

2. Poissulkevat laboratorioarvot:

   1. ALT ja/tai AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,3 mg/dl.
   4. Seerumin albumiinipitoisuus <3,5 g/dl.
   5. INR >1,3 paitsi potilailla, jotka saavat antikoagulanttihoitoa.
   6. Verihiutalemäärä <140 000/μl.
   7. Paaston TG-taso ≥500 mg/dl.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m22.
3. Liiallinen alkoholinkäyttö yli 3 peräkkäisen kuukauden ajan vuoden aikana ennen seulontaa.
4. Kirroosin esiintyminen maksan histologiassa keskuslukijan arvion mukaan.
5. Nykyinen tai historiallinen kliinisesti ilmeinen maksan vajaatoiminta.
6. Todisteet toisesta aktiivisen maksasairauden muodosta.
7. Positiivinen serologinen näyttö nykyisestä tarttuvasta maksasairaudesta.
8. MELD-pisteet ≥12.
9. Suunniteltu tai aiemmin tehty maksansiirto.
10. Aikaisempi tai suunniteltu bariatrinen leikkaus.
11. Yli 5 % painon nousu tai lasku 3 kuukauden aikana tai > 10 % painosta 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, pätevää maksabiopsiaa ja peruskäyntiä (V1).

12. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen peruskäyntiä (V1):

    1. Sydäninfarkti.
    2. CABG/PTCA.
    3. Epästabiili angina.
    4. Ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus tai aivoverenkiertohäiriö.
13. Epävakaat tai diagnosoimattomat rytmihäiriöt.
14. Hallitsematon korkea verenpaine.
15. Pahanlaatuinen syöpä, jonka täydellinen remissiopäivä on 5 vuoden sisällä ennen peruskäyntiä (V1).
16. Mikä tahansa nykyinen tai aiempi hepatosellulaarinen syöpä.
17. Muu diabetes kuin T2DM.
18. Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta.
19. Mikä tahansa muu tunnettu vakava sairaus tai muu sairaus, joka tutkijan mielestä sulkeisi potilaan osallistumisen tutkimukseen.
20. Hyväksytyn MASH-lääkityksen aikaisempi nauttiminen, ellei hyväksytyn MASH-lääkkeen viimeisen ottopäivän ja seulontapäivän välillä ole vähintään 6 kuukauden pesujakso.
21. Ei-sallitun samanaikaisen lääkkeen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen pätevää maksabiopsiaa ja seulontaa.