Et fase 3-studie, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​Denifanstat hos patienter med MASH og F2/F3-fibrose (FASCINATE-3)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at deltage i undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke.
2. Voksne mellem 18 og 75 år.
3. Body mass index (BMI) ≥23 kg/m^2 for asiatiske patienter og ≥25 kg/m^2 for patienter af andre racer.

4. Tilstedeværelse af metaboliske risikofaktorer som følger:

   1. T2DM.

      ELLER

   2. 2 ud af 4 af følgende:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Hypertension eller på aktiv antihypertensiv behandling.
      • Forhøjede fastende serum-TG'er eller på aktiv behandling for hypertriglyceridæmi.
      • Reduceret fastende serum HDL-c eller på aktiv behandling for dyslipidæmi.

5. Til patienter med T2DM:

   • HbA1c ≤9,5 %.
   • Metformin, insulin, dipeptidylpeptidase-4-hæmmere (DPP4-Is), natrium-glucose-transportprotein-2-hæmmere (SGLT2-Is) og alfa-glucosidase-hæmmere (α-GIs): stabil dosis i mindst 12 uger før kvalificering leverbiopsi og screening.
   • Sulfonylurinstoffer (SU'er) og glinider: stabil dosis uden tidligere relevant hypoglykæmi i mindst 12 uger før kvalificerende leverbiopsi og screening.
   • GLP-1 RA: stabil dosis i mindst 18 uger før start af screening.

6. Ikke-cirrhotisk, biopsi-bevist MASH med:

   1. Et fibrosestadium af F2 eller F3.

   2. NAS ≥4 med mindst en score på 1 i hver af følgende NAS-komponenter:

      • Steatose (scoret 0 til 3).
      • Hepatocyt ballondannelse (scoret 0 til 2).
      • Lobulær inflammation (scoret 0 til 3).

7. En kvalificerende historisk leverbiopsi inden for 6 måneder før screeningsbesøget. Historiske biopsiresultater vil blive bekræftet ved central læsning.

   Hvis der ikke er nogen tilgængelig historisk leverbiopsi inden for dette tidsrum, skal der udføres en leverbiopsi i screeningsperioden. Patienter bør anses for at have MASH F2/F3-fibrose, før de fortsætter til en leverbiopsi, som angivet af følgende:

   1. FibroScan.

      • Måling af leverstivhed (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Kontrolleret dæmpningsparameter (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartataminotransferase (AST) >20 U/L.
8. Stabile ALT- og AST-niveauer.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere indtagelse af godkendt MASH-medicin.

2. Eksklusiv laboratorieværdier:

   1. ALT og/eller AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Total serumbilirubinkoncentration >1,3 mg/dL.
   4. Serumalbuminkoncentration <3,5 g/dL.
   5. INR >1,3 undtagen for patienter, der får antikoagulerende behandling.
   6. Blodpladetal <140.000/μL.
   7. Fastende TG-niveau ≥500 mg/dL.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Anamnese med overdreven alkoholindtagelse i en periode på mere end 3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening.
4. Tilstedeværelse af skrumpelever på leverhistologi i henhold til vurdering af den centrale læser.
5. Aktuel eller historisk klinisk tydelig leverdekompensation.
6. Bevis på en anden form for aktiv leversygdom.
7. Positiv serologisk evidens for nuværende infektiøs leversygdom.
8. MELD-score ≥12.
9. Planlagt eller tidligere levertransplantation.
10. Forudgående eller planlagt fedmekirurgi.
11. Forøgelse eller tab af >5 % af kropsvægten i de 3 måneder eller >10 % af kropsvægten i de 6 måneder forud for screening, kvalificerende leverbiopsi og baseline-besøget (V1).

12. Enhver af følgende inden for 6 måneder før baseline-besøget (V1):

    1. Myokardieinfarkt.
    2. CABG/PTCA.
    3. Ustabil angina.
    4. Forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde eller cerebrovaskulær sygdom.
13. Ustabile eller udiagnosticerede arytmier.
14. Ukontrolleret højt BP.
15. Malignitet med en fuldstændig remissionsdato inden for 5 år før baseline-besøget (V1).
16. Enhver nuværende eller historie med hepatocellulært karcinom.
17. Anden diabetes end T2DM.
18. Ukontrolleret hypothyroidisme.
19. Enhver anden kendt alvorlig sygdom eller anden sygdom, som efter investigators mening ville udelukke patienten fra at deltage i undersøgelsen.
20. Tidligere indtagelse af en godkendt MASH-medicin, medmindre der er mindst 6 måneders udvaskningsperiode mellem sidste dato for indtagelse af den godkendte MASH-medicin og dato for screening.
21. Brug af en ikke-tilladt samtidig medicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider før den kvalificerende leverbiopsi og screening.