Een fase 3-studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Denifanstat bij patiënten met MASH en F2/F3-fibrose (FASCINATE-3)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om deel te nemen aan het onderzoek en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Volwassenen tussen 18 en 75 jaar.
3. Body mass index (BMI) ≥23 kg/m^2 voor Aziatische patiënten en ≥25 kg/m^2 voor patiënten van andere rassen.

4. Aanwezigheid van metabole risicofactor(en), als volgt:

   1. T2DM.

      OF

   2. 2 van de 4 van de volgende:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Hypertensie of een actieve antihypertensieve behandeling.
      • Verhoogde nuchtere serum-TG's of actieve behandeling voor hypertriglyceridemie.
      • Verlaagd nuchter serum HDL-c of actieve behandeling voor dyslipidemie.

5. Voor patiënten met T2DM:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Metformine, insuline, dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP4-Is), natriumglucosetransporteiwit-2-remmers (SGLT2-Is) en alfa-glucosidaseremmers (α-GI's): stabiele dosis gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan kwalificatie leverbiopsie en screening.
   • Sulfonylureumderivaten (SU's) en gliniden: stabiele dosis zonder voorgeschiedenis van relevante hypoglykemie gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan kwalificerende leverbiopsie en screening.
   • GLP-1 RA: stabiele dosis gedurende minimaal 18 weken vóór aanvang van de screening.

6. Niet-cirrotische, door biopsie bewezen MASH met:

   1. Een fibrosestadium van F2 of F3.

   2. NAS ≥4 met minimaal een score van 1 op elk van de volgende NAS-componenten:

      • Steatose (scoorde 0 tot 3).
      • Ballonvorming van hepatocyten (gescoord van 0 tot 2).
      • Lobulaire ontsteking (gescoord van 0 tot 3).

7. Een in aanmerking komende historische leverbiopsie binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek. Historische biopsieresultaten zullen worden bevestigd door centrale uitlezing.

   Als er binnen deze periode geen historische leverbiopsie beschikbaar is, moet tijdens de screeningsperiode een leverbiopsie worden uitgevoerd. Er moet worden aangenomen dat patiënten waarschijnlijk MASH F2/F3-fibrose hebben voordat wordt overgegaan tot een leverbiopsie, zoals aangegeven door het volgende:

   1. FibroScan.

      • Leverstijfheidsmeting (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Gecontroleerde dempingsparameter (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartaataminotransferase (ASAT) >20 U/l.
8. Stabiele ALT- en AST-niveaus.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere inname van een goedgekeurd MASH-medicijn.

2. Uitsluitende laboratoriumwaarden:

   1. ALT en/of AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Totale serumbilirubineconcentratie >1,3 mg/dl.
   4. Serumalbumineconcentratie <3,5 g/dl.
   5. INR >1,3 behalve voor patiënten die antistollingsbehandeling krijgen.
   6. Aantal bloedplaatjes <140.000/μl.
   7. TG-niveau nuchter ≥500 mg/dl.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 aaneengesloten maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
4. Aanwezigheid van cirrose op leverhistologie volgens de beoordeling van de centrale lezer.
5. Huidige of historische klinisch evidente leverdecompensatie.
6. Bewijs van een andere vorm van actieve leverziekte.
7. Positief serologisch bewijs van huidige infectieuze leverziekte.
8. MELD-score ≥12.
9. Geplande of voorgeschiedenis van levertransplantatie.
10. Eerdere of geplande bariatrische chirurgie.
11. Toename of verlies van >5% van het lichaamsgewicht in de 3 maanden of >10% van het lichaamsgewicht in de 6 maanden voorafgaand aan de screening, de kwalificerende leverbiopsie en het basisbezoek (V1).

12. Een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan het basisbezoek (V1):

    1. Myocardinfarct.
    2. CABG/PTCA.
    3. Instabiele angina.
    4. Voorbijgaande ischemische aanval, beroerte of cerebrovasculaire ziekte.
13. Onstabiele of niet-gediagnosticeerde aritmieën.
14. Ongecontroleerde hoge bloeddruk.
15. Maligniteit met een volledige remissiedatum binnen 5 jaar voorafgaand aan het basisbezoek (V1).
16. Elke huidige of geschiedenis van hepatocellulair carcinoom.
17. Andere diabetes dan T2DM.
18. Ongecontroleerde hypothyreoïdie.
19. Elke andere bekende ernstige ziekte of andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker de patiënt zou uitsluiten van deelname aan het onderzoek.
20. Eerdere inname van een goedgekeurd MASH-medicijn, tenzij er minimaal een wash-outperiode van zes maanden zit tussen de laatste datum van inname van het goedgekeurde MASH-medicijn en de datum van screening.
21. Gebruik van een niet-toegestaan ​​gelijktijdig medicijn binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie en screening.