Eine Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Denifanstat bei Patienten mit MASH und F2/F3-Fibrose (FASCINATE-3)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Erwachsene zwischen 18 und 75 Jahren.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥23 kg/m^2 für asiatische Patienten und ≥25 kg/m^2 für Patienten anderer Rassen.

4. Vorhandensein folgender metabolischer Risikofaktoren:

   1. T2DM.

      ODER

   2. 2 von 4 der folgenden:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Bluthochdruck oder unter aktiver blutdrucksenkender Behandlung.
      • Erhöhte Nüchtern-TGs im Serum oder unter aktiver Behandlung von Hypertriglyceridämie.
      • Reduziertes Nüchtern-HDL-c im Serum oder aktive Behandlung von Dyslipidämie.

5. Für Patienten mit T2DM:

   • HbA1c ≤9,5 %.
   • Metformin, Insulin, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP4-Is), Natrium-Glucose-Transportprotein-2-Inhibitoren (SGLT2-Is) und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (α-GIs): stabile Dosis für mindestens 12 Wochen vor der Qualifizierung Leberbiopsie und Screening.
   • Sulfonylharnstoffe (SUs) und Glinide: stabile Dosis ohne relevante Hypoglykämie in der Vorgeschichte für mindestens 12 Wochen vor der geeigneten Leberbiopsie und dem Screening.
   • GLP-1 RA: stabile Dosis für mindestens 18 Wochen vor Beginn des Screenings.

6. Nicht zirrhotisches, durch Biopsie nachgewiesenes MASH mit:

   1. Ein Fibrosestadium von F2 oder F3.

   2. NAS ≥4 mit mindestens einer Punktzahl von 1 in jeder der folgenden NAS-Komponenten:

      • Steatose (Bewertung 0 bis 3).
      • Ballonbildung der Hepatozyten (Bewertung 0 bis 2).
      • Lobuläre Entzündung (Bewertung 0 bis 3).

7. Eine qualifizierende historische Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch. Historische Biopsieergebnisse werden durch zentrale Ablesung bestätigt.

   Wenn innerhalb dieses Zeitraums keine historische Leberbiopsie vorliegt, muss während des Screeningzeitraums eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Bei Patienten sollte davon ausgegangen werden, dass sie wahrscheinlich an MASH F2/F3-Fibrose leiden, bevor eine Leberbiopsie durchgeführt wird, wie durch Folgendes angezeigt:

   1. FibroScan.

      • Lebersteifheitsmessung (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Kontrollierter Dämpfungsparameter (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartataminotransferase (AST) >20 U/L.
8. Stabile ALT- und AST-Werte.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Einnahme eines zugelassenen MASH-Medikaments.

2. Ausschließende Laborwerte:

   1. ALT und/oder AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Gesamtserumbilirubinkonzentration >1,3 mg/dl.
   4. Serumalbuminkonzentration <3,5 g/dl.
   5. INR >1,3, außer bei Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung erhalten.
   6. Thrombozytenzahl <140.000/μL.
   7. Nüchtern-TG-Wert ≥500 mg/dL.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
4. Vorliegen einer Leberzirrhose in der Leberhistologie nach Einschätzung des zentralen Lesers.
5. Aktuelle oder historische klinisch offensichtliche Leberdekompensation.
6. Hinweise auf eine andere Form einer aktiven Lebererkrankung.
7. Positiver serologischer Nachweis einer aktuellen infektiösen Lebererkrankung.
8. MELD-Score ≥12.
9. Geplante oder frühere Lebertransplantation.
10. Vorherige oder geplante bariatrische Operation.
11. Zunahme oder Verlust von >5 % des Körpergewichts in den 3 Monaten oder >10 % des Körpergewichts in den 6 Monaten vor dem Screening, der qualifizierenden Leberbiopsie und dem Basisbesuch (V1).

12. Einer der folgenden Punkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Basisbesuch (V1):

    1. Myokardinfarkt.
    2. CABG/PTCA.
    3. Instabile Angina pectoris.
    4. Vorübergehender ischämischer Anfall, Schlaganfall oder zerebrovaskuläre Erkrankung.
13. Instabile oder nicht diagnostizierte Arrhythmien.
14. Unkontrollierter hoher Blutdruck.
15. Malignität mit einem vollständigen Remissionsdatum innerhalb von 5 Jahren vor dem Basisbesuch (V1).
16. Jegliches aktuelle oder frühere Vorkommen eines hepatozellulären Karzinoms.
17. Anderer Diabetes als T2DM.
18. Unkontrollierte Hypothyreose.
19. Jede andere bekannte schwere Krankheit oder andere Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
20. Vorherige Einnahme eines zugelassenen MASH-Medikaments, es sei denn, zwischen dem letzten Einnahmedatum des zugelassenen MASH-Medikaments und dem Screening-Datum liegt eine Auswaschphase von mindestens 6 Monaten.
21. Verwendung eines nicht zugelassenen Begleitmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der qualifizierenden Leberbiopsie und dem Screening.