Исследование фазы 3 по оценке безопасности и эффективности денифанстата у пациентов с MASH и фиброзом F2/F3 (FASCINATE-3)

Критерии включения:

1. Желание и возможность участвовать в исследовании и предоставить письменное информированное согласие.
2. Взрослые от 18 до 75 лет.
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥23 кг/м^2 для пациентов азиатского происхождения и ≥25 кг/м^2 для пациентов других рас.

4. Наличие метаболических факторов риска, таких как:

   1. СД2.

      ИЛИ

   2. 2 из 4 из следующих:

      • ИМТ ≥30 кг/м^2.
      • Гипертония или активное антигипертензивное лечение.
      • Повышенные уровни ТГ в сыворотке крови натощак или при активном лечении гипертриглицеридемии.
      • Снижение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке натощак или при активном лечении дислипидемии.

5. Для пациентов с СД2:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Метформин, инсулин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4-Is), ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка-2 (SGLT2-Is) и ингибиторы альфа-глюкозидазы (α-GI): стабильная доза в течение как минимум 12 недель до квалификации. биопсия печени и скрининг.
   • Производные сульфонилмочевины (SU) и глиниды: стабильная доза при отсутствии случаев соответствующей гипогликемии в анамнезе в течение как минимум 12 недель до биопсии печени и скрининга.
   • GLP-1 RA: стабильная доза в течение как минимум 18 недель до начала скрининга.

6. Нецирротический, подтвержденный биопсией MASH с:

   1. Стадия фиброза F2 или F3.

   2. САС ≥4 с баллом не менее 1 по каждому из следующих компонентов САС:

      • Стеатоз (оценка от 0 до 3).
      • Раздувание гепатоцитов (оценка от 0 до 2).
      • Дольковое воспаление (оценка от 0 до 3).

7. Соответствующая историческая биопсия печени в течение 6 месяцев до скринингового визита. Результаты исторической биопсии будут подтверждены централизованным чтением.

   Если в течение этого периода времени нет доступной биопсии печени, биопсию печени необходимо провести в течение периода скрининга. Прежде чем приступать к биопсии печени, у пациентов следует считать вероятным наличие фиброза MASH F2/F3, на что указывает следующее:

   1. ФиброСкан.

      • Измерение жесткости печени (LSM) ≥8,5 кПа.
      • Параметр контролируемого затухания (CAP) ≥280 дБ/м.
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >20 Ед/л.
8. Стабильный уровень АЛТ и АСТ.

Критерии исключения:

1. Предыдущий прием одобренного препарата MASH.

2. Исключительные лабораторные показатели:

   1. АЛТ и/или АСТ >5 × ВГН.
   2. ЩФ ≥2 × ВГН.
   3. Концентрация общего билирубина в сыворотке > 1,3 мг/дл.
   4. Концентрация сывороточного альбумина <3,5 г/дл.
   5. МНО >1,3, за исключением пациентов, получающих лечение антикоагулянтами.
   6. Количество тромбоцитов <140 000/мкл.
   7. Уровень ТГ натощак ≥500 мг/дл.
   8. рСКФ <45 мл/мин/1,73 м^2.
3. Чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе в течение более 3 месяцев подряд в течение 1 года до скрининга.
4. Наличие цирроза печени по гистологии по оценке центрального читателя.
5. Текущая или предшествующая клинически очевидная декомпенсация печени.
6. Признаки другой формы активного заболевания печени.
7. Положительные серологические данные о текущем инфекционном заболевании печени.
8. Оценка MELD ≥12.
9. Планируемая или предшествующая трансплантация печени.
10. Предыдущая или плановая бариатрическая операция.
11. Увеличение или потеря >5% массы тела за 3 месяца или >10% массы тела за 6 месяцев до скрининга, биопсии печени и исходного визита (V1).

12. Любое из следующего в течение 6 месяцев до базового визита (V1):

    1. Инфаркт миокарда.
    2. АКШ/ЧТКА.
    3. Нестабильная стенокардия.
    4. Транзиторная ишемическая атака, инсульт или цереброваскулярное заболевание.
13. Нестабильные или недиагностированные аритмии.
14. Неконтролируемое высокое АД.
15. Злокачественное заболевание с датой полной ремиссии в течение 5 лет до исходного визита (V1).
16. Любая гепатоцеллюлярная карцинома в настоящее время или в анамнезе.
17. Диабет, отличный от СД2.
18. Неконтролируемый гипотиреоз.
19. Любое другое известное серьезное заболевание или другое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает пациента из участия в исследовании.
20. Предыдущий прием утвержденного препарата MASH, за исключением случаев, когда между последней датой приема утвержденного препарата MASH и датой скрининга проходит как минимум 6-месячный период отмывания.
21. Использование неразрешенных сопутствующих препаратов в течение 30 дней или 5 периодов полураспада до соответствующей биопсии печени и скрининга.