Badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność denifanstatu u pacjentów ze zwłóknieniem MASH i F2/F3 (FASCINATE-3)

Kryteria włączenia:

1. Chęć i możliwość wzięcia udziału w badaniu oraz wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
2. Dorośli w wieku od 18 do 75 lat.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥23 kg/m^2 dla pacjentów azjatyckich i ≥25 kg/m^2 dla pacjentów innych ras.

4. Obecność następujących metabolicznych czynników ryzyka:

   1. T2DM.

      LUB

   2. 2 z 4 z poniższych:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Nadciśnienie tętnicze lub aktywne leczenie przeciwnadciśnieniowe.
      • Podwyższone stężenie TG w surowicy na czczo lub podczas aktywnego leczenia hipertriglicerydemii.
      • Obniżony poziom HDL-c w surowicy na czczo lub podczas aktywnego leczenia dyslipidemii.

5. Dla pacjentów z T2DM:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Metformina, insulina, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP4-I), inhibitory białka transportującego sodowo-glukozę-2 (SGLT2-I) i inhibitory alfa-glukozydazy (α-GI): stała dawka przez co najmniej 12 tygodni przed kwalifikacją biopsja wątroby i badania przesiewowe.
   • Sulfonylomoczniki (SU) i glinidy: stała dawka bez historii istotnej hipoglikemii przez co najmniej 12 tygodni przed kwalifikującą biopsją wątroby i badaniem przesiewowym.
   • GLP-1 RA: stała dawka przez co najmniej 18 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych.

6. Niemarskości, potwierdzony biopsją MASH z:

   1. Stadium zwłóknienia F2 lub F3.

   2. NAS ≥4 z co najmniej wynikiem 1 w każdym z następujących komponentów NAS:

      • Stłuszczenie (ocena od 0 do 3).
      • Balonowanie hepatocytów (ocena od 0 do 2).
      • Zapalenie zrazikowe (ocena od 0 do 3).

7. Kwalifikacyjna historyczna biopsja wątroby w okresie 6 miesięcy przed wizytą przesiewową. Historyczne wyniki biopsji zostaną potwierdzone przez centralny odczyt.

   Jeżeli w tym okresie nie jest dostępna żadna historyczna biopsja wątroby, należy ją wykonać w okresie badań przesiewowych. Przed przystąpieniem do biopsji wątroby należy uznać, że u pacjentów prawdopodobnie występuje zwłóknienie MASH F2/F3, na co wskazują następujące objawy:

   1. FibroScan.

      • Pomiar sztywności wątroby (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Kontrolowany parametr tłumienia (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >20 U/l.
8. Stabilny poziom ALT i AST.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze przyjmowanie zatwierdzonego leku MASH.

2. Wykluczające wartości laboratoryjne:

   1. ALT i/lub AST > 5 × GGN.
   2. ALP ≥2 × GGN.
   3. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy >1,3 mg/dl.
   4. Stężenie albumin w surowicy <3,5 g/dl.
   5. INR >1,3, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe.
   6. Liczba płytek krwi <140 000/µl.
   7. Poziom TG na czczo ≥500 mg/dL.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Historia nadmiernego spożycia alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w ciągu roku poprzedzającego badanie przesiewowe.
4. Obecność marskości w histologii wątroby według oceny centralnego czytelnika.
5. Obecna lub przebyta klinicznie widoczna dekompensacja wątroby.
6. Dowody na inną postać aktywnej choroby wątroby.
7. Pozytywne dowody serologiczne na obecną zakaźną chorobę wątroby.
8. Wynik MELD ≥12.
9. Planowany lub przebyty przeszczep wątroby.
10. Wcześniejsza lub planowana operacja bariatryczna.
11. Zysk lub utrata >5% masy ciała w ciągu 3 miesięcy lub >10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, kwalifikującą biopsją wątroby i wizytą wyjściową (V1).

12. Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed wizytą wyjściową (V1):

    1. Zawał mięśnia sercowego.
    2. CABG/PTCA.
    3. Niestabilna dławica piersiowa.
    4. Przejściowy atak niedokrwienny, udar lub choroba naczyń mózgowych.
13. Niestabilne lub niezdiagnozowane arytmie.
14. Niekontrolowane wysokie ciśnienie.
15. Nowotwór złośliwy z całkowitą remisją w ciągu 5 lat przed wizytą wyjściową (V1).
16. Każdy obecny lub przebyty rak wątrobowokomórkowy.
17. Cukrzyca inna niż T2DM.
18. Niekontrolowana niedoczynność tarczycy.
19. Jakakolwiek inna znana poważna choroba lub inna choroba, która w opinii Badacza wykluczyłaby pacjenta z udziału w badaniu.
20. Wcześniejsze przyjęcie zatwierdzonego leku MASH, chyba że między ostatnią datą przyjęcia zatwierdzonego leku MASH a datą badania przesiewowego upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
21. Stosowanie niedozwolonego leku towarzyszącego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed kwalifikującą się biopsją wątroby i badaniem przesiewowym.