En fase 3-studie som evaluerer sikkerheten og effekten av Denifanstat hos pasienter med MASH og F2/F3-fibrose (FASCINATE-3)

Inkluderingskriterier:

1. Villig og i stand til å delta i studien og gi skriftlig informert samtykke.
2. Voksne mellom 18 og 75 år.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥23 kg/m^2 for asiatiske pasienter og ≥25 kg/m^2 for pasienter av andre raser.

4. Tilstedeværelse av metabolske risikofaktorer, som følger:

   1. T2DM.

      ELLER

   2. 2 av 4 av følgende:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Hypertensjon, eller på aktiv antihypertensiv behandling.
      • Forhøyede fastende serum-TGer eller på aktiv behandling for hypertriglyseridemi.
      • Redusert fastende serum HDL-c eller på aktiv behandling for dyslipidemi.

5. For pasienter med T2DM:

   • HbA1c ≤9,5 %.
   • Metformin, insulin, dipeptidylpeptidase-4-hemmere (DPP4-Is), natrium-glukose transportprotein-2-hemmere (SGLT2-Is) og alfa-glukosidasehemmere (α-GIs): stabil dose i minst 12 uker før kvalifisering leverbiopsi og screening.
   • Sulfonylurea (SU) og glinider: stabil dose uten historie med relevant hypoglykemi i minst 12 uker før kvalifiserende leverbiopsi og screening.
   • GLP-1 RA: stabil dose i minst 18 uker før start av screening.

6. Ikke-cirrhotisk, biopsi-påvist MASH med:

   1. Et fibrosestadium av F2 eller F3.

   2. NAS ≥4 med minst en poengsum på 1 i hver av følgende NAS-komponenter:

      • Steatose (skårer 0 til 3).
      • Hepatocyttballongdannelse (scoret 0 til 2).
      • Lobular betennelse (skårer 0 til 3).

7. En kvalifiserende historisk leverbiopsi innen 6 måneder før screeningbesøket. Historiske biopsiresultater vil bli bekreftet ved sentral avlesning.

   Hvis det ikke er tilgjengelig historisk leverbiopsi innen denne tidsperioden, må en leverbiopsi utføres i løpet av screeningsperioden. Pasienter bør anses for å ha MASH F2/F3-fibrose før de fortsetter til en leverbiopsi, som indikert av følgende:

   1. FibroScan.

      • Måling av leverstivhet (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Kontrollert dempningsparameter (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartataminotransferase (AST) >20 U/L.
8. Stabile ALT- og AST-nivåer.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere inntak av godkjent MASH-medisin.

2. Ekskluderende laboratorieverdier:

   1. ALT og/eller AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Total serumbilirubinkonsentrasjon >1,3 mg/dL.
   4. Serumalbuminkonsentrasjon <3,5 g/dL.
   5. INR >1,3 bortsett fra pasienter som får antikoagulasjonsbehandling.
   6. Blodplateantall <140 000/μL.
   7. Fastende TG-nivå ≥500 mg/dL.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Historie med overdreven alkoholinntak i en periode på mer enn 3 måneder på rad innen 1 år før screening.
4. Tilstedeværelse av skrumplever på leverhistologi i henhold til vurdering fra sentral leser.
5. Nåværende eller historisk klinisk tydelig leverdekompensasjon.
6. Bevis på en annen form for aktiv leversykdom.
7. Positive serologiske bevis på nåværende smittsom leversykdom.
8. MELD-score ≥12.
9. Planlagt eller historie med levertransplantasjon.
10. Tidligere eller planlagt fedmekirurgi.
11. Økning eller tap av >5 % av kroppsvekten i løpet av de 3 månedene eller >10 % av kroppsvekten i løpet av de 6 månedene før screening, kvalifiserende leverbiopsi og baseline-besøket (V1).

12. Noen av følgende innen 6 måneder før baseline-besøket (V1):

    1. Hjerteinfarkt.
    2. CABG/PTCA.
    3. Ustabil angina.
    4. Forbigående iskemisk angrep, hjerneslag eller cerebrovaskulær sykdom.
13. Ustabile eller udiagnostiserte arytmier.
14. Ukontrollert høyt BP.
15. Malignitet med en fullstendig remisjonsdato innen 5 år før baseline-besøket (V1).
16. Enhver nåværende eller historie med hepatocellulært karsinom.
17. Andre diabetes enn T2DM.
18. Ukontrollert hypotyreose.
19. Enhver annen kjent alvorlig sykdom eller annen sykdom som etter etterforskerens mening vil utelukke pasienten fra å delta i studien.
20. Tidligere inntak av godkjent MASH-medisin, med mindre det er minst 6 måneders utvaskingsperiode mellom siste dato for inntak av godkjent MASH-medisin og dato for screening.
21. Bruk av en ikke-tillatt samtidig medisin innen 30 dager eller 5 halveringstider før den kvalifiserende leverbiopsien og screeningen.