Uno studio di fase 3 che valuta la sicurezza e l'efficacia di denifanstat in pazienti con MASH e fibrosi F2/F3 (FASCINATE-3)

Criteri di inclusione:

1. Disposti e in grado di partecipare allo studio e fornire il consenso informato scritto.
2. Adulti tra i 18 ed i 75 anni.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥23 kg/m^2 per i pazienti asiatici e ≥25 kg/m^2 per i pazienti di altre razze.

4. Presenza di fattori di rischio metabolico, come segue:

   1. T2DM.

      O

   2. 2 su 4 tra i seguenti:

      • BMI ≥30 kg/m^2.
      • Ipertensione o in trattamento antipertensivo attivo.
      • TG sierici elevati a digiuno o in trattamento attivo per l’ipertrigliceridemia.
      • Riduzione delle HDL-c sieriche a digiuno o in trattamento attivo per la dislipidemia.

5. Per i pazienti con T2DM:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Metformina, insulina, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4-I), inibitori della proteina di trasporto del sodio-glucosio-2 (SGLT2-I) e inibitori dell'alfa-glucosidasi (α-GI): dose stabile per almeno 12 settimane prima della qualificazione biopsia e screening epatico.
   • Sulfoniluree (SU) e glinidi: dose stabile senza storia di ipoglicemia rilevante per almeno 12 settimane prima della biopsia epatica e dello screening qualificanti.
   • GLP-1 RA: dose stabile per almeno 18 settimane prima dell'inizio dello screening.

6. MASH non cirrotico, testato tramite biopsia con:

   1. Uno stadio di fibrosi F2 o F3.

   2. NAS ≥4 con almeno un punteggio pari a 1 in ciascuno dei seguenti componenti NAS:

      • Steatosi (punteggio da 0 a 3).
      • Rigonfiamento degli epatociti (punteggio da 0 a 2).
      • Infiammazione lobulare (punteggio da 0 a 3).

7. Una biopsia epatica storica qualificante entro 6 mesi prima della visita di screening. I risultati della biopsia storica saranno confermati dalla lettura centrale.

   Se non è disponibile una biopsia epatica storica entro questo periodo di tempo, è necessario eseguire una biopsia epatica durante il periodo di screening. I pazienti devono essere considerati probabilmente affetti da fibrosi MASH F2/F3 prima di procedere a una biopsia epatica, come indicato di seguito:

   1. FibroScan.

      • Misurazione della rigidità epatica (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Parametro di attenuazione controllata (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) >20 U/L.
8. Livelli ALT e AST stabili.

Criteri di esclusione:

1. Precedente assunzione di un farmaco MASH approvato.

2. Valori di laboratorio esclusivi:

   1. ALT e/o AST >5 × ULN.
   2. ALP ≥2 × ULN.
   3. Concentrazione di bilirubina sierica totale > 1,3 mg/dl.
   4. Concentrazione di albumina sierica <3,5 g/dL.
   5. INR >1,3 ad eccezione dei pazienti in trattamento anticoagulante.
   6. Conta piastrinica <140.000/μL.
   7. Livello di TG a digiuno ≥ 500 mg/dl.
   8. eGFR <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Storia di consumo eccessivo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening.
4. Presenza di cirrosi all'istologia epatica secondo la valutazione del lettore centrale.
5. Scompenso epatico clinicamente evidente attuale o storico.
6. Evidenza di un'altra forma di malattia epatica attiva.
7. Evidenza sierologica positiva di attuale malattia epatica infettiva.
8. Punteggio MELD ≥12.
9. Pianificato o storia di trapianto di fegato.
10. Intervento bariatrico precedente o pianificato.
11. Aumento o perdita >5% del peso corporeo nei 3 mesi o >10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti lo screening, la biopsia epatica qualificante e la visita basale (V1).

12. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della visita di riferimento (V1):

    1. Infarto miocardico.
    2. CABG/PTCA.
    3. Angina instabile.
    4. Attacco ischemico transitorio, ictus o malattia cerebrovascolare.
13. Aritmie instabili o non diagnosticate.
14. Pressione alta incontrollata.
15. Tumori maligni con data di remissione completa entro 5 anni prima della visita basale (V1).
16. Qualsiasi presenza o storia di carcinoma epatocellulare.
17. Diabete diverso dal T2DM.
18. Ipotiroidismo incontrollato.
19. Qualsiasi altra malattia grave nota o altra malattia che, a giudizio dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dalla partecipazione allo studio.
20. Precedente assunzione di un farmaco MASH approvato, a meno che non sia trascorso un periodo di wash-out di almeno 6 mesi tra l'ultima data di assunzione del farmaco MASH approvato e la data dello screening.
21. Uso di un farmaco concomitante non consentito entro 30 giorni o 5 emivite prima della biopsia epatica e dello screening qualificanti.