Un estudio de fase 3 que evalúa la seguridad y eficacia de denifanstat en pacientes con MASH y fibrosis F2/F3 (FASCINATE-3)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de participar en el estudio y proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Adultos entre 18 y 75 años.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥23 kg/m^2 para pacientes asiáticos y ≥25 kg/m^2 para pacientes de otras razas.

4. Presencia de factor(es) de riesgo metabólico, como sigue:

   1. DM2.

      O

   2. 2 de 4 de los siguientes:

      • IMC ≥30 kg/m^2.
      • Hipertensión o en tratamiento antihipertensivo activo.
      • TG séricos elevados en ayunas o en tratamiento activo para la hipertrigliceridemia.
      • HDL-c sérico reducido en ayunas o en tratamiento activo para la dislipidemia.

5. Para pacientes con DM2:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Metformina, insulina, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Is-DPP4), inhibidores de la proteína 2 del transporte de sodio-glucosa (Is-SGLT2) e inhibidores de la alfa-glucosidasa (α-GI): dosis estable durante al menos 12 semanas antes de calificar biopsia y cribado de hígado.
   • Sulfonilureas (SU) y glinidas: dosis estable sin antecedentes de hipoglucemia relevante durante al menos 12 semanas antes de la biopsia hepática y el cribado calificados.
   • GLP-1 RA: dosis estable durante al menos 18 semanas antes del inicio del cribado.

6. MASH no cirrótico, probado por biopsia con:

   1. Una etapa de fibrosis de F2 o F3.

   2. NAS ≥4 con al menos una puntuación de 1 en cada uno de los siguientes componentes NAS:

      • Esteatosis (puntuación de 0 a 3).
      • Balonamiento de hepatocitos (puntuación de 0 a 2).
      • Inflamación lobular (puntuada de 0 a 3).

7. Una biopsia histórica de hígado que califique dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección. Los resultados históricos de la biopsia se confirmarán mediante lectura central.

   Si no hay una biopsia de hígado histórica disponible dentro de este período de tiempo, se debe realizar una biopsia de hígado durante el período de selección. Se debe considerar probable que los pacientes tengan fibrosis MASH F2/F3 antes de proceder a una biopsia de hígado, como lo indica lo siguiente:

   1. FibroScan.

      • Medición de rigidez hepática (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Parámetro de atenuación controlada (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) >20 U/L.
8. Niveles estables de ALT y AST.

Criterios de exclusión:

1. Ingesta previa de un medicamento MASH aprobado.

2. Valores de laboratorio excluyentes:

   1. ALT y/o AST >5 × LSN.
   2. FA ≥2 × LSN.
   3. Concentración de bilirrubina sérica total >1,3 mg/dL.
   4. Concentración de albúmina sérica <3,5 g/dL.
   5. INR >1,3 excepto pacientes en tratamiento anticoagulante.
   6. Recuento de plaquetas <140.000/μL.
   7. Nivel de TG en ayunas ≥500 mg/dL.
   8. TFGe <45 ml/min/1,73 m^2.
3. Historial de consumo excesivo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos dentro del año anterior a la evaluación.
4. Presencia de cirrosis en la histología hepática según valoración del lector central.
5. Descompensación hepática clínicamente evidente actual o histórica.
6. Evidencia de otra forma de enfermedad hepática activa.
7. Evidencia serológica positiva de enfermedad hepática infecciosa actual.
8. Puntuación MELD ≥12.
9. Planeado o antecedentes de trasplante de hígado.
10. Cirugía bariátrica previa o planificada.
11. Aumento o pérdida de >5 % del peso corporal en los 3 meses o >10 % del peso corporal en los 6 meses previos a la selección, la biopsia hepática calificada y la visita inicial (V1).

12. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la visita inicial (V1):

    1. Infarto de miocardio.
    2. CABG/PTCA.
    3. Angina inestable.
    4. Ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o enfermedad cerebrovascular.
13. Arritmias inestables o no diagnosticadas.
14. PA elevada no controlada.
15. Neoplasia maligna con fecha de remisión completa dentro de los 5 años anteriores a la visita inicial (V1).
16. Cualquier antecedentes o antecedentes de carcinoma hepatocelular.
17. Diabetes distinta de la DM2.
18. Hipotiroidismo no controlado.
19. Cualquier otra enfermedad grave conocida u otra enfermedad que, en opinión del Investigador, excluiría al paciente de participar en el estudio.
20. Ingesta previa de un medicamento MASH aprobado, a menos que haya al menos un período de lavado de 6 meses entre la última fecha de ingesta del medicamento MASH aprobado y la fecha de la evaluación.
21. Uso de un medicamento concomitante no permitido dentro de los 30 días o 5 vidas medias anteriores a la biopsia y detección de hígado calificadas.