Um estudo de fase 3 avaliando a segurança e eficácia do denifanstat em pacientes com MASH e fibrose F2/F3 (FASCINATE-3)

Critérios de inclusão:

1. Disposto e capaz de participar do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
2. Adultos entre 18 e 75 anos de idade.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥23 kg/m^2 para pacientes asiáticos e ≥25 kg/m^2 para pacientes de outras raças.

4. Presença de fator(es) de risco metabólico(s), como segue:

   1. DM2.

      OU

   2. 2 de 4 dos seguintes:

      • IMC ≥30 kg/m^2.
      • Hipertensão ou em tratamento anti-hipertensivo ativo.
      • Elevação de TG séricos em jejum ou em tratamento ativo para hipertrigliceridemia.
      • HDL-c sérico em jejum reduzido ou em tratamento ativo para dislipidemia.

5. Para pacientes com DM2:

   • HbA1c ≤9,5%.
   • Metformina, insulina, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4-Is), inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose-2 (SGLT2-Is) e inibidores da alfa-glicosidase (α-GIs): dose estável por pelo menos 12 semanas antes da qualificação biópsia hepática e triagem.
   • Sulfonilureias (SUs) e glinidas: dose estável sem histórico de hipoglicemia relevante por pelo menos 12 semanas antes da biópsia hepática qualificada e triagem.
   • AR GLP-1: dose estável por pelo menos 18 semanas antes do início da triagem.

6. MASH não cirrótico, comprovado por biópsia com:

   1. Um estágio de fibrose de F2 ou F3.

   2. NAS ≥4 com pelo menos pontuação 1 em cada um dos seguintes componentes do NAS:

      • Esteatose (pontuação de 0 a 3).
      • Balonamento de hepatócitos (pontuação de 0 a 2).
      • Inflamação lobular (pontuação de 0 a 3).

7. Uma biópsia hepática histórica qualificada dentro de 6 meses antes da visita de triagem. Os resultados históricos da biópsia serão confirmados por leitura central.

   Se não houver histórico de biópsia hepática disponível dentro deste período de tempo, uma biópsia hepática deverá ser realizada durante o período de triagem. Os pacientes devem ser considerados propensos a ter fibrose MASH F2/F3 antes de procederem a uma biópsia hepática, conforme indicado pelo seguinte:

   1. FibroScan.

      • Medição de rigidez hepática (LSM) ≥8,5 kPa.
      • Parâmetro de atenuação controlada (CAP) ≥280 dB/m.
   2. Aspartato aminotransferase (AST) >20 U/L.
8. Níveis estáveis ​​de ALT e AST.

Critérios de exclusão:

1. Ingestão anterior de um medicamento MASH aprovado.

2. Valores laboratoriais exclusivos:

   1. ALT e/ou AST >5 × LSN.
   2. FA ≥2 × LSN.
   3. Concentração total de bilirrubina sérica >1,3 mg/dL.
   4. Concentração sérica de albumina <3,5 g/dL.
   5. INR >1,3, exceto para pacientes recebendo tratamento anticoagulante.
   6. Contagem de plaquetas <140.000/μL.
   7. Nível de TG em jejum ≥500 mg/dL.
   8. TFGe <45 mL/min/1,73 m^2.
3. História de ingestão excessiva de álcool por um período superior a 3 meses consecutivos no 1 ano anterior à triagem.
4. Presença de cirrose na histologia hepática segundo avaliação do leitor central.
5. Descompensação hepática clinicamente evidente atual ou histórica.
6. Evidência de outra forma de doença hepática ativa.
7. Evidência sorológica positiva de doença hepática infecciosa atual.
8. Pontuação MELD ≥12.
9. Planejado ou histórico de transplante de fígado.
10. Cirurgia bariátrica prévia ou planejada.
11. Ganho ou perda de> 5% do peso corporal nos 3 meses ou> 10% do peso corporal nos 6 meses anteriores à triagem, biópsia hepática qualificada e consulta inicial (V1).

12. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da consulta inicial (V1):

    1. Infarto do miocárdio.
    2. CABG/PTCA.
    3. Angina instável.
    4. Ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou doença cerebrovascular.
13. Arritmias instáveis ​​ou não diagnosticadas.
14. PA elevada não controlada.
15. Malignidade com data de remissão completa dentro de 5 anos antes da consulta inicial (V1).
16. Qualquer corrente ou história de carcinoma hepatocelular.
17. Diabetes diferente de DM2.
18. Hipotireoidismo não controlado.
19. Qualquer outra doença grave conhecida ou outra doença que, na opinião do investigador, excluiria o paciente da participação no estudo.
20. Ingestão anterior de um medicamento MASH aprovado, a menos que haja um período de eliminação de pelo menos 6 meses entre a última data de ingestão do medicamento MASH aprovado e a data da triagem.
21. Uso de medicação concomitante não permitida dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da biópsia hepática qualificada e triagem.