一部の進行性固形腫瘍患者を対象とした、SOCS1 および Regnase-1 をコードする遺伝子を不活化するように操作された自己腫瘍浸潤リンパ球である KSQ-004EX の第 1/2 相試験

包含基準:

1. 次の腫瘍タイプのいずれかであると診断されています。

   1. -進行性/転移性の設定で少なくとも1ライン、最大3ラインの前治療後に進行した、組織学的および/または細胞学的に確認された切除不能、治癒不可能、および/または転移性の皮膚、末端、または未知の原発性黒色腫（ステージIIICまたはステージIV）そのうちの 1 つは、抗 PD-1/PD-L1 阻害剤単独、または抗細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (抗 CTLA-4) 阻害剤または抗 LAG-3 抗体と組み合わせた治療を含みます。

      注: 黒色腫拡大コホートでのみ、最大 5 人の粘膜患者を治療できます。

   2. 組織学的および/または細胞学的に確認されたNSCLCの一次診断で、プラチナベースの化学療法およびチェックポイント阻害剤療法（併用または逐次投与を含む）を含む、進行性/転移性の設定における前治療で少なくとも1ライン、最大4ラインで進行したNSCLC ）。

   私。上皮成長因子受容体（EGFR）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、ROS-1、B-Raf癌原遺伝子（BRAF）、トランスフェクション中の再配列（RET）、MET、キルステンなどの既知の実用的な分子変化を有する腫瘍を有する参加者ラット肉腫ウイルス (KRAS) は、プラチナベースの化学療法に加えて、標準的な分子療法によって進行したに違いありません。

   以下のものは、以前の一連の治療にカウントされないことに注意してください。

   • 不耐症/耐容性の問題により中止された治療/レジメン

   • 同じクラスまたは以前のクラスの治療を単独または組み合わせて行う再治療 ｃ． -局所進行性再発および/または転移性が組織学的および/または細胞学的に確認され、進行性/転移性の設定で少なくとも1ライン、最大4ラインの前治療を受けているHNSCC。

     私。参加者は、局所進行性または転移性環境における原発腫瘍の治療のためのプラチナ含有化学療法レジメンを受けていなければなりません。 -少なくとも1ライン、最大3ラインの前治療後に進行した、組織学的および/または細胞学的に確認された進行性の転移性結腸直腸腺癌。 dMMR/MSI-H または KRASG12C BRAF V600E 変異を持つ参加者は、標準的な指向性治療で進行している必要があります。

     e.組織学的および/または細胞学的に確認された局所進行性、再発性、または転移性の膵管腺癌（PDAC）で、進行性/転移性の設定で少なくとも1ライン、最大3ラインの以前の治療後に進行した。

     f.組織学的および/または細胞学的に確認された再発性、転移性、または持続性の扁平上皮癌（SCC）、腺扁平上皮癌、または子宮頸部の腺癌で、少なくとも1つの治療後に進行し、手術および/または放射線療法による根治的治療ができない子宮頸部の腺癌。進行性/転移性の設定で以前に3行以上の治療を受けている。

2. KSQ-004EX 製造の切除可能病変 (腫瘍 ≥ 1.5 cm2、または少なくとも 5 コアの針生検)
3. KSQ-004EX 製造のための腫瘍切除後の RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) ごとに少なくとも 1 つの測定可能な病変 注: 以前に放射線照射を受けた領域の病変は、放射線治療が 3 か月以上前に行われていない限り、標的病変として選択されるべきではありません。病変における疾患の進行を示した
4. 年齢 18 歳以上
5. 平均余命は12週間以上
6. 以前の治療からグレード1以下またはベースライン毒性（以前の免疫療法による脱毛症、神経障害、内分泌障害を除く）まで回復した（国立がん研究所[NCI]の有害事象共通用語基準[CTCAE]による）
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1

8. 適切な骨髄機能は次のように定義されます。

   1. 絶対好中球数 (ANC) ≧ 1 × 109/L
   2. 血小板数 ≥ 100.0 × 109/L
   3. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
9. 適切な腎機能は、計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min として定義されます。

10. 適切な肝機能は次のように定義されます。

    1. ギルバート症候群に関連しない限り、総ビリルビン ≤ 2.0 × 正常上限値 (ULN)
    2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3.0 × ULN (肝転移のある患者では ≤ 5 × ULN)

11. 以下に詳述するように、最初の治験治療（すなわち、LDC 療法の開始）前に、最小限の期間の以前の抗がん療法からの休薬期間（併用薬剤ごとのブリッジ療法を除く、セクション 6.11 を参照）が必要です。

    1. 標的療法：EGFR、ALK、受容体チロシンキナーゼ、またはその他の薬剤（例、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ）による以前の標的療法は、休薬期間が最低7日間または半期の5日間であれば許可される。治療開始前の生存期間（LDC）のいずれか長い方
    2. 少なくとも 21 日のウォッシュアウトまたは 5 半減期のいずれか長い方のモノクローナル抗体
    3. 化学療法: 術後補助療法、術前補助療法、または根治的化学療法/化学放射線療法は、休薬期間が少なくとも 21 日または 5 半減期のいずれか短い方であれば許可されます。
    4. 放射線療法：最後の放射線照射から最初の治験治療（LDC）までに少なくとも14日が経過していれば、事前の外部ビーム照射は許可されます。
    5. 手術：創傷が治癒し、最初の治験治療（LDC）前に（主要な手術の場合）少なくとも14日が経過していることを条件に、以前の外科手術は許可されます。

12. 妊娠可能性のある女性（WOCP）（生理学的および解剖学的に妊娠する能力があると定義される）である女性参加者は、妊娠検査が陰性であることを確認し、非常に効果的な避妊法または少なくとも 2 つの効果的な避妊法を同時に使用することに同意している。治験治療期間中および治験治療（KSQ-004EX点滴）後最大3ヶ月間。 男性参加者は、治験治療期間中および治験治療（KSQ-004EX点滴）後最大3か月間、効果的な避妊法（すなわち、コンドーム）を使用する意欲がなければなりません。

    ａ． これには、参加者が以下のいずれかの該当する除外要因を提示しない限り、月経の開始（早ければ 8 歳）から 55 歳までのすべての女性参加者が含まれます。閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。

    ii. -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。 iii. 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール、骨盤全体への放射線療法を受けている人）。

    iv. -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

    b.承認された避妊方法は次のとおりです: ホルモン避妊法 (経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング)、子宮内避妊具 (IUD)、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、コンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

13. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲
14. プロトコールに基づくスクリーニング手順が実行される前に、治験審査委員会 (IRB) が承認したインフォームド・コンセント書 (ICF) に署名と日付が記入されます。

除外基準:

1. -LDCまたは骨髄破壊的化学療法レジメンを含む以前の臓器同種移植または以前の細胞療法
2. KSQ-004EXの成分または賦形剤（ジメチルスルホキシド、ヒト血清アルブミン、LDCレジメン（シクロホスファミドまたはフルダラビン）またはIL-2（該当する場合）を含む）に対する既知の過敏症

3. 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[例、グレード2以上の大腸炎またはクローン病]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症]、関節リウマチなど]を含む）。 以下はこの基準の例外です。

   1. 白斑または脱毛症のある参加者
   2. 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の参加者はホルモン補充により安定している
   3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   4. 食事だけでコントロールしているセリアック病の参加者
4. アミノグリコシド系抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシンなど）またはペニシリンに対する過敏症
5. スクリーニング時に抗生物質の静注を必要とする活動性の制御されていない同時感染
6. ブドウ膜および/または眼黒色腫
7. 大細胞神経内分泌NSCLC (神経内分泌成分が10%を超える病態として定義)

8. 活動性軟髄膜転移または実質転移を含む、症候性および/または未治療の脳転移（任意のサイズまたは数）。

   注：根治的治療を受けた脳転移のある参加者は、薬剤提供者（KSQ）との協議後、安定している場合（中枢神経系指向療法後1ヶ月間安定と定義される）、登録を検討される場合がある。

9. 腹水のある参加者
10. 妊娠中または授乳中の女性
11. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 1 型または 2 型または後天性免疫不全症候群の血清陽性、または B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) の活動性感染 注: HCV 抗体陽性の参加者は、HCV リボ核酸 (RNA) があれば参加資格がある可能性があります。医薬品提供者 (KSQ) との協議の結果、定量的 HCV RNA アッセイでは検出されない
12. あらゆる形態の原発性免疫不全症（例、重度複合型免疫不全症）
13. ウイルス性肝炎を含む、既知の臨床的に重大なまたは併発性の急性肝疾患
14. 固形臓器または造血細胞の移植歴がある

15. 安定した用量のステロイドによる治療の必要性（> 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等のもの）

    1. 局所、点眼、吸入ステロイド薬の使用は許可されています
    2. 登録前の 14 日間は、全身性ステロイド (>10 mg/日) の使用は許可されません。
    3. 内分泌補充のみの場合は、10 mg/日未満の全身ステロイド投与が許可されます。 注: ステロイドは、IV 造影剤アレルギーの場合にも投与できます。
16. LDCレジメンの初回投与の28日前未満の生ワクチンまたは非弱毒化ワクチン
17. -研究治療の初回投与前3か月以内の脳卒中、一過性虚血発作、不安定狭心症、または心筋梗塞の病歴
18. ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類による症候性うっ血性心不全、クラスIIIまたはIV（NYHA分類による）、不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、または左心室駆出率<45%
19. Frederica 法による QTc 分析を使用した QT/QTc 間隔の延長 (QTc 間隔 > 480 ミリ秒)
20. 年齢と性別から予測される80％の距離を歩くことができない、または6分間の歩行テスト中に低酸素症（SPO2 < 90％）を発症する（このテストは、歩行テストを実行できない人の肺機能検査[PFT]の代わりに実行できます）複雑な上気道の解剖学的構造による信頼性の高い PFT)
21. IL-2のみを投与されている参加者の場合：心臓負荷試験における虚血の証拠
22. 喫煙歴が35パック年を超えるNSCLCおよびHNSCC患者の頸動脈ドップラー超音波検査に基づく80％以上の狭窄
23. 閉塞性または拘束性肺疾患 注: 気管支拡張薬後の値: 努力呼気量 (FEV1)/努力肺活量 > 70% または予測正常値の FEV1 > 50% が研究登録に必要です。
24. 肺炎または間質性肺疾患の疑い（X線撮影またはCT検査で確認）
25. LDCレジメンの開始から28日以内に他の治験的治療介入研究による別の研究での治療
26. 治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍。基底細胞または扁平上皮皮膚がん、または参加者が少なくとも2年間無病であるその他のがんを含む例外
27. 研究者が判断した、研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
28. - 研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で参加者が不適切であると判断する、その他の重度、急性、または慢性の病状または臨床検査異常研究のために