Une étude de phase 1/2 sur KSQ-004EX, des lymphocytes autologues infiltrant une tumeur conçus pour inactiver les gènes codant pour SOCS1 et Regnase-1, chez des patients atteints de certaines tumeurs solides avancées

Critères d'intégration :

1. Diagnostiqué avec l'un des types de tumeurs suivants :

   1. Mélanome cutané, acral ou inconnu non résécable, incurable et/ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement (stade IIIC ou stade IV) qui a progressé après au moins 1 et pas plus de 3 lignes de traitement antérieur dans un contexte avancé/métastatique. , dont l'un comprend un traitement par un inhibiteur anti-PD-1/PD-L1 seul ou en association avec un inhibiteur anti-cytotoxique de la protéine 4 associée aux lymphocytes T (anti-CTLA-4) ou en association avec un anticorps anti-LAG-3.

      Remarque : Jusqu’à 5 patients atteints de muqueuses peuvent être traités uniquement dans la cohorte d’expansion du mélanome.

   2. Diagnostic primaire de CPNPC confirmé histologiquement et/ou cytologiquement ayant progressé sur au moins 1 ligne et pas plus de 4 lignes de traitement antérieur dans un contexte avancé/métastatique, y compris une chimiothérapie à base de platine et un traitement par inhibiteur de point de contrôle (administrés en association ou séquentiellement). ).

   je. Participants atteints de tumeurs qui ont connu une altération moléculaire exploitable telle que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la kinase du lymphome anaplasique (ALK), ROS-1, le proto-oncogène B-Raf (BRAF), réarrangé pendant la transfection (RET), MET et Kirsten Le virus du sarcome du rat (KRAS) doit avoir progressé sous thérapie moléculaire dirigée standard en plus de la chimiothérapie à base de platine.

   Notez que les éléments suivants ne comptent pas dans le cadre d’une ligne de traitement antérieur :

   • Tout traitement/régime interrompu en raison de problèmes d'intolérance/tolérance

   • Retraitement avec la même classe ou une classe de traitement précédente seule ou en combinaison c. HNSCC localement avancé récurrent et/ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement qui a été préalablement traité avec au moins 1 et pas plus de 4 lignes de traitement antérieur dans le contexte avancé/métastatique.

     je. Les participants doivent avoir reçu un schéma de chimiothérapie contenant du platine pour le traitement de la tumeur primitive dans un contexte localement avancé ou métastatique. d. Adénocarcinome colorectal avancé, métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement qui a progressé après au moins 1 et pas plus de 3 lignes de traitement antérieur. Les participants porteurs d'une mutation dMMR/MSI-H ou KRASG12C BRAF V600E doivent avoir progressé sous traitement dirigé standard.

     e. Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) localement avancé, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement qui a progressé après au moins 1 et pas plus de 3 lignes de traitement antérieur dans un contexte avancé/métastatique.

     f. Carcinome épidermoïde (CSC), carcinome adénosquameux récurrent, métastatique ou persistant confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, ou adénocarcinome du col de l'utérus qui ne se prête pas à un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie et qui a progressé après au moins 1 et aucun plus de 3 lignes de traitement antérieur dans un contexte avancé/métastatique.

2. Lésion résécable pour la fabrication du KSQ-004EX (tumeur ≥ 1,5 cm2 ou au moins 5 biopsies à l'aiguille)
3. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) après résection tumorale pour la fabrication du KSQ-004EX Remarque : Les lésions dans les zones précédemment irradiées ne doivent pas être sélectionnées comme lésion cible à moins que la radiothérapie ait eu lieu ≥ 3 mois auparavant et qu'il y ait eu progression de la maladie démontrée dans la lésion
4. Âge ≥ 18 ans
5. Espérance de vie ≥ 12 semaines
6. Récupération à un grade ≤ 1 ou à une toxicité initiale (sauf alopécie, neuropathie et endocrinopathies résultant d'une immunothérapie antérieure) suite à un traitement antérieur (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute [NCI] [CTCAE])
7. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 × 109/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
9. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min

10. Fonction hépatique adéquate définie comme :

    1. Bilirubine totale ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d'association avec le syndrome de Gilbert
    2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)

11. Une période de sevrage d'un ou plusieurs traitement(s) anticancéreux antérieur(s) d'une durée minimale (à l'exclusion d'un traitement de transition par médicament concomitant, voir section 6.11) est requise avant le premier traitement de l'étude (c'est-à-dire le début du traitement par LDC), comme détaillé ci-dessous :

    1. Thérapie ciblée : un traitement ciblé préalable avec un EGFR, un ALK, un récepteur tyrosine kinase ou un autre agent dirigé (par exemple, erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, céritinib), est autorisé à condition que le sevrage dure au minimum 7 jours ou 5 demi-jours. vies, selon la période la plus longue avant le début du traitement (LDC)
    2. Anticorps monoclonaux avec un lavage d'au moins 21 jours ou 5 demi-vies ou selon la période la plus longue
    3. Chimiothérapie : une chimiothérapie/chimioradiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou définitive est autorisée à condition que le sevrage soit d'au moins 21 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte.
    4. Radiothérapie : une radiothérapie externe préalable est autorisée à condition qu'un minimum de 14 jours se soient écoulés entre la dernière dose de radiothérapie et le premier traitement à l'étude (LDC)
    5. Chirurgie : les interventions chirurgicales antérieures sont autorisées à condition que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu et qu'au moins 14 jours se soient écoulés (pour les interventions chirurgicales majeures) avant le premier traitement de l'étude (LDC)

12. Les participantes qui sont des femmes en âge de procréer (WOCP), (définies comme physiologiquement et anatomiquement capables de devenir enceintes), ont confirmé un test de grossesse négatif et ont accepté l'utilisation d'une méthode contraceptive très efficace ou d'au moins 2 méthodes efficaces en même temps. temps pendant la période de traitement à l'étude et jusqu'à 3 mois après le traitement à l'étude (perfusion de KSQ-004EX). Les participants masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière efficace (c'est-à-dire des préservatifs) pendant la période de traitement à l'étude et jusqu'à 3 mois après le traitement à l'étude (perfusion KSQ-004EX).

    un. Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la participante ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants : i. Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).

    ii. Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale. iii. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).

    iv. Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

    b. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, implantable ou injectable. contraceptifs, préservatifs et spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
14. Formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) signé et daté avant que toute procédure de dépistage prescrite par le protocole ne soit effectuée

Critères d'exclusion :

1. Allogreffe d'organe antérieure ou thérapie cellulaire antérieure incluant un schéma de chimiothérapie LDC ou myéloablative
2. Hypersensibilité connue à l'un des composants du KSQ-004EX ou à un excipient, y compris le diméthylsulfoxyde, l'albumine sérique humaine, le régime LDC (cyclophosphamide ou fludarabine) ou l'IL-2 (le cas échéant)

3. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite de grade ≥ 2 ou maladie de Crohn], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], polyarthrite rhumatoïde, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

   1. Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie
   2. Participants souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
   4. Participants atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
4. Hypersensibilité aux antibiotiques du groupe des aminosides (par exemple streptomycine, gentamicine) ou à la pénicilline
5. Infection concomitante active et incontrôlée nécessitant la présence d'antibiotiques IV lors du dépistage
6. Mélanome uvéal et/ou oculaire
7. CPNPC neuroendocrinien à grandes cellules (défini comme une pathologie comportant > 10 % de composants neuroendocrines)

8. Métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées (de toute taille ou nombre), y compris les métastases leptoméningées ou parenchymateuses actives.

   Remarque : les participants présentant des métastases cérébrales définitivement traitées peuvent être pris en compte pour l'inscription s'ils sont stables (définis comme stables pendant 1 mois après une thérapie dirigée par le système nerveux central) après discussion avec le fournisseur de médicaments (KSQ).

9. Participants avec ascite
10. Les femmes enceintes ou qui allaitent
11. Séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2 ou au syndrome d'immunodéficience acquise, ou à une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) Remarque : les participants ayant des anticorps anti-VHC positifs peuvent être éligibles s'ils contiennent de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. est indétectable lors d’un test quantitatif de l’ARN du VHC, après discussion avec le fournisseur de médicaments (KSQ)
12. Toute forme d'immunodéficience primaire (par exemple, maladie d'immunodéficience combinée sévère)
13. Toute maladie hépatique aiguë cliniquement significative ou concomitante connue, y compris l'hépatite virale
14. Greffe antérieure d'organe solide ou de cellules hématopoïétiques

15. Nécessité d'un traitement par corticoïdes à doses stables (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent)

    1. Les médicaments stéroïdes topiques, ophtalmiques ou inhalés sont autorisés
    2. L'utilisation systémique de stéroïdes (> 10 mg/jour) n'est pas autorisée pendant 14 jours avant l'inscription.
    3. Les stéroïdes systémiques < 10 mg/jour sont autorisés uniquement pour un supplément endocrinien. Remarque : les stéroïdes peuvent être administrés en cas d'allergie aux produits de contraste IV.
16. Vaccin vivant ou non atténué < 28 jours avant la première dose du schéma thérapeutique LDC
17. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, d'angor instable ou d'infarctus du myocarde, dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
18. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), classe III ou IV (selon la classification NYHA), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 %
19. Prolongation de l'intervalle QT/QTc (intervalle QTc > 480 msec) à l'aide de la méthode Frederica d'analyse QTc
20. Incapable de parcourir une distance de 80 % prévue pour l'âge et le sexe ou de développer une hypoxie (SPO2 < 90 %) au cours d'un test de marche de 6 minutes (ce test peut être effectué à la place d'un test de la fonction pulmonaire [PFT] pour les personnes incapables d'effectuer un test de marche). PFT fiable grâce à l'anatomie complexe des voies respiratoires supérieures)
21. Pour les participants recevant de l'IL-2 uniquement : preuve d'ischémie au test d'effort cardiaque
22. Sténose > 80 % basée sur l'échographie Doppler carotidienne pour les patients atteints de CPNPC et de HNSCC avec des antécédents de tabagisme > 35 paquets-années
23. Maladie pulmonaire obstructive ou restrictive Remarque : Valeurs post-bronchodilatatrices : volume expiratoire forcé (VEMS)/capacité vitale forcée > 70 % ou VEMS > 50 % de la normale prévue sont requis pour l'entrée à l'étude.
24. Suspicion de pneumopathie ou de maladie pulmonaire interstitielle (confirmée par radiographie ou tomodensitométrie [TDM])
25. Traitement dans le cadre d'une autre étude avec une autre étude interventionnelle thérapeutique expérimentale dans les 28 jours précédant le début du régime LDC
26. Tumeur maligne supplémentaire connue, active et/ou progressive nécessitant un traitement ; exceptions, y compris le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou tout autre cancer pour lequel les participants sont indemnes de maladie depuis au moins 2 ans
27. Maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude, telles que déterminées par l'enquêteur
28. Autre condition médicale grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, le participant serait-il inapproprié pour l'étude