Um estudo de fase 1/2 de KSQ-004EX, linfócitos infiltrantes de tumor autólogo projetados para inativar genes que codificam SOCS1 e Regnase-1, em pacientes com tumores sólidos avançados selecionados

Critérios de inclusão:

1. Diagnosticado com um dos seguintes tipos de tumor:

   1. Melanoma primário irressecável, incurável e/ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente, cutâneo, acral ou desconhecido (estágio IIIC ou estágio IV) que progrediu após pelo menos 1 e não mais de 3 linhas de terapia anterior no cenário avançado/metastático , um dos quais inclui tratamento com inibidor anti-PD-1/PD-L1 sozinho ou em combinação com inibidor da proteína 4 associada a linfócitos T anticitotóxicos (anti-CTLA-4) ou em combinação com anticorpo anti-LAG-3.

      Nota: Até 5 pacientes com mucosas podem ser tratados apenas na coorte de expansão do melanoma.

   2. Diagnóstico primário confirmado histologicamente e/ou citologicamente de NSCLC que progrediu em pelo menos 1 linha e não mais de 4 linhas de terapia anterior no cenário avançado/metastático, incluindo quimioterapia à base de platina e terapia com inibidor de checkpoint (administrados em combinação ou sequencialmente ).

   eu. Participantes com tumores que apresentam alteração molecular acionável conhecida, como receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), linfoma quinase anaplásico (ALK), ROS-1, proto-oncogene B-Raf (BRAF), reorganizado durante a transfecção (RET), MET e Kirsten O vírus do sarcoma de rato (KRAS) deve ter progredido na terapia molecular dirigida padrão, além da quimioterapia à base de platina.

   Observe que o seguinte não conta para uma linha de terapia anterior:

   • Qualquer terapia/regime descontinuado devido a problemas de intolerância/tolerabilidade

   • Retratamento com a mesma classe ou classe anterior de tratamento isoladamente ou em combinação c. HNSCC recorrente localmente avançado e/ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que foi previamente tratado com pelo menos 1 e não mais de 4 linhas de terapia anterior no cenário avançado/metastático.

     eu. Os participantes devem ter recebido um regime de quimioterapia contendo platina para o tratamento de tumor primário em ambiente localmente avançado ou metastático d. Adenocarcinoma colorretal avançado, metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que progrediu após pelo menos 1 e não mais de 3 linhas de terapia anterior. Os participantes com mutação dMMR/MSI-H ou KRASG12C BRAF V600E devem ter progredido na terapia dirigida padrão.

     e. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que progrediu após pelo menos 1 e não mais de 3 linhas de terapia anterior no cenário avançado/metastático.

     f. Carcinoma espinocelular (CEC), carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero recorrente, metastático ou persistente confirmado histologicamente e/ou citologicamente que não é passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia que progrediu após pelo menos 1 e nenhum mais de 3 linhas de terapia anterior no cenário avançado/metastático.

2. Lesão ressecável para fabricação de KSQ-004EX (tumor ≥ 1,5 cm2 ou pelo menos 5 biópsias com agulha grossa)
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) após a ressecção do tumor para fabricação do KSQ-004EX Nota: Lesões em áreas previamente irradiadas não devem ser selecionadas como lesão alvo, a menos que o tratamento de radiação tenha sido ≥ 3 meses antes, e tenha havido demonstrou progressão da doença na lesão
4. Idade ≥ 18 anos
5. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
6. Recuperado para ≤ Grau 1 ou toxicidade basal (exceto alopecia, neuropatia e endocrinopatias de imunoterapia anterior) de terapia anterior (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] do National Cancer Institute [NCI])
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

8. Função adequada da medula óssea definida como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
9. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min

10. Função hepática adequada definida como:

    1. Bilirrubina total ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN), a menos que esteja associada à síndrome de Gilbert
    2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)

11. É necessário um período de eliminação de terapia(s) anticancerígena(s) anterior(es) de duração mínima (excluindo terapia de ponte por medicação concomitante, ver Seção 6.11) antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, início da terapia com LDC), conforme detalhado abaixo:

    1. Terapia direcionada: terapia direcionada prévia com um EGFR, ALK, receptor de tirosina quinase ou outro agente direcionado (por exemplo, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, crizotinibe, ceritinibe) é permitida, desde que o período de washout seja de no mínimo 7 dias ou 5 meses. vidas, o que ocorrer antes do início da terapia (LDC)
    2. Anticorpos monoclonais com washout de pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas ou o que for mais longo
    3. Quimioterapia: quimioterapia/quimiorradiação adjuvante, neoadjuvante ou definitiva é permitida desde que o período de washout seja de no mínimo 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor
    4. Radioterapia: a radiação externa prévia é permitida, desde que tenham decorrido um mínimo de 14 dias entre a última dose de radiação e o primeiro tratamento do estudo (LDC)
    5. Cirurgia: procedimentos cirúrgicos anteriores são permitidos, desde que tenha ocorrido cicatrização da ferida e tenham decorrido pelo menos 14 dias (para procedimentos cirúrgicos importantes) antes do primeiro tratamento do estudo (LDC)

12. Participantes do sexo feminino que são mulheres com potencial para engravidar (WOCP), (definidas como fisiologicamente e anatomicamente capazes de engravidar), confirmadas com teste de gravidez negativo e concordância com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz ou pelo menos 2 métodos eficazes ao mesmo tempo durante o período de tratamento do estudo e por até 3 meses após o tratamento do estudo (infusão de KSQ-004EX). Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira eficaz (ou seja, preservativos) durante o período de tratamento do estudo e por até 3 meses após o tratamento do estudo (infusão de KSQ-004EX)

    um. Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes: i. Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).

    ii. História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. iii. Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica completa).

    4. História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

    b. Os métodos anticoncepcionais aprovados são os seguintes: contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, implantável ou injetável contraceptivos e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

13. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
14. Formulário de consentimento informado (CIF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) assinado e datado antes de qualquer procedimento de triagem orientado pelo protocolo ser realizado

Critérios de exclusão:

1. Aloenxerto de órgão anterior ou terapia celular anterior que incluísse LDC ou regime de quimioterapia mieloablativa
2. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de KSQ-004EX ou excipiente, incluindo dimetilsulfóxido, albumina sérica humana, regime LDC (ciclofosfamida ou fludarabina) ou IL-2 (conforme aplicável)

3. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite de grau ≥ 2 ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite], artrite reumatóide, etc.]). São exceções a este critério:

   1. Participantes com vitiligo ou alopecia
   2. Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Participantes com doença celíaca controlada apenas com dieta
4. Hipersensibilidade a antibióticos do grupo dos aminoglicosídeos (por exemplo, estreptomicina, gentamicina) ou penicilina
5. Infecção concomitante ativa e não controlada que requer antibióticos intravenosos presentes na triagem
6. Melanoma uveal e/ou ocular
7. NSCLC neuroendócrino de células grandes (definido como patologia com >10% de componentes neuroendócrinos)

8. Metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas (de qualquer tamanho ou número), incluindo metástases leptomeníngeas ou parenquimatosas ativas.

   Nota: Os participantes com metástases cerebrais tratadas definitivamente podem ser considerados para inscrição se estiverem estáveis ​​(definidos como estáveis ​​por 1 mês após terapia dirigida ao sistema nervoso central) após discussão com o fornecedor do medicamento (KSQ)

9. Participantes com ascite
10. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
11. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou 2 ou síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) Nota: Participantes com anticorpo HCV positivo podem ser elegíveis se ácido ribonucleico (RNA) do HCV é indetectável em um ensaio quantitativo de RNA do HCV, após discussão com o fornecedor do medicamento (KSQ)
12. Qualquer forma de imunodeficiência primária (por exemplo, doença de imunodeficiência combinada grave)
13. Qualquer doença hepática aguda clinicamente significativa ou concomitante conhecida, incluindo hepatite viral
14. Transplante prévio de órgão sólido ou células hematopoiéticas

15. Necessidade de tratamento com esteróides em doses estáveis ​​(> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)

    1. Medicamentos esteróides tópicos, oftálmicos ou inalados são permitidos
    2. O uso de esteroides sistêmicos (>10 mg/dia) não é permitido nos 14 dias anteriores à inscrição
    3. Esteroides sistêmicos < 10 mg/dia são permitidos apenas para suplementação endócrina. Observação: esteroides podem ser administrados para alergia a contraste intravenoso
16. Vacina viva ou não atenuada < 28 dias antes da primeira dose do regime LDC
17. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, angina instável ou infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
18. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA), Classe III ou IV (de acordo com a classificação da NYHA), angina de peito instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%
19. Prolongamento do intervalo QT/QTc (intervalo QTc > 480 mseg) usando o método Frederica de análise QTc
20. Incapaz de caminhar uma distância de 80% do previsto para idade e sexo ou desenvolver hipóxia (SPO2 < 90%) durante um teste de caminhada de 6 minutos (este teste pode ser realizado no lugar do teste de função pulmonar [TFP] para aqueles que não conseguem realizar um teste de caminhada de 6 minutos). PFT confiável devido à anatomia complexa das vias aéreas superiores)
21. Para participantes que receberam apenas IL-2: evidência de isquemia no teste de esforço cardíaco
22. > 80% de estenose com base em ultrassonografia Doppler carotídea para pacientes com CPNPC e CEC de cabeça e pescoço com histórico de tabagismo > 35 maços-ano
23. Doença pulmonar obstrutiva ou restritiva Nota: Valores pós-broncodilatador: volume expiratório forçado (VEF1)/capacidade vital forçada > 70% ou VEF1 > 50% do normal previsto são necessários para entrada no estudo
24. Suspeita de pneumonite ou doença pulmonar intersticial (confirmada por radiografia ou tomografia computadorizada [TC])
25. Tratamento em outro estudo com outro estudo terapêutico intervencionista investigacional dentro de 28 dias antes do início do regime LDC
26. Malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; exceções, incluindo câncer de pele basocelular ou espinocelular, ou outro câncer para o qual os participantes estejam livres da doença há pelo menos 2 anos
27. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo, conforme determinado pelo Investigador
28. Outra condição médica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, o participante seria inadequado para o estudo