Eine Phase-1/2-Studie zu KSQ-004EX, autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten, die zur Inaktivierung von Genen entwickelt wurden, die für SOCS1 und Regnase-1 kodieren, bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Bei Ihnen wurde eine der folgenden Tumorarten diagnostiziert:

   1. Nicht resezierbares, unheilbares und/oder metastasiertes, histologisch und/oder zytologisch bestätigtes kutanes, akrales oder unbekanntes primäres Melanom (Stadium IIIC oder Stadium IV), das nach mindestens 1 und höchstens 3 vorherigen Therapielinien im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld fortgeschritten ist Eine davon umfasst die Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor allein oder in Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Inhibitor (Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4) oder in Kombination mit einem Anti-LAG-3-Antikörper.

      Hinweis: Nur in der Melanomexpansionskohorte können bis zu 5 Schleimhautpatienten behandelt werden.

   2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Primärdiagnose von NSCLC, das in mindestens einer Linie und nicht mehr als vier Linien vorangegangener Therapie im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium fortgeschritten ist, einschließlich platinbasierter Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitor-Therapie (entweder in Kombination oder nacheinander verabreicht). ).

   ich. Teilnehmer mit Tumoren, die bekannte umsetzbare molekulare Veränderungen aufweisen, wie z. B. epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), anaplastische Lymphomkinase (ALK), ROS-1, B-Raf-Protoonkogen (BRAF), während der Transfektion neu angeordnet (RET), MET und Kirsten Das Ratten-Sarkom-Virus (KRAS) muss zusätzlich zur platinbasierten Chemotherapie Fortschritte unter einer gezielten molekularen Standardtherapie gemacht haben.

   Beachten Sie, dass Folgendes nicht auf eine vorherige Therapielinie angerechnet wird:

   • Jegliche Therapie/Behandlung wurde aufgrund von Unverträglichkeits-/Verträglichkeitsproblemen abgebrochen

   • Wiederholte Behandlung mit der gleichen Behandlungsklasse oder der vorherigen Behandlungsklasse allein oder in Kombination c. Lokal fortgeschrittenes rezidivierendes und/oder metastasiertes histologisch und/oder zytologisch bestätigtes HNSCC, das zuvor mit mindestens einer und höchstens vier Therapielinien im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld behandelt wurde.

     ich. Die Teilnehmer müssen eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung des Primärtumors im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand erhalten haben. d. Fortgeschrittenes, metastasiertes, histologisch und/oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom, das nach mindestens 1 und höchstens 3 vorherigen Therapielinien fortgeschritten ist. Teilnehmer mit dMMR/MSI-H- oder KRASG12C BRAF V600E-Mutation müssen Fortschritte bei der Standardtherapie gemacht haben.

     e. Lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes histologisch und/oder zytologisch bestätigtes duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), das nach mindestens 1 und höchstens 3 vorherigen Therapielinien im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld fortgeschritten ist.

     F. Rezidivierendes, metastasierendes oder persistierendes histologisch und/oder zytologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (SCC), adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses, das nicht für eine kurative Behandlung durch Operation und/oder Strahlentherapie geeignet ist und nach mindestens 1 und 2 Jahren fortgeschritten ist mehr als 3 vorherige Therapielinien im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld.

2. Resektable Läsion für die KSQ-004EX-Herstellung (Tumor ≥ 1,5 cm2 oder mindestens 5 Kernnadelbiopsien)
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) nach Tumorresektion für die KSQ-004EX-Herstellung. Hinweis: Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen sollten nicht als Zielläsion ausgewählt werden, es sei denn, die Strahlenbehandlung erfolgte ≥ 3 Monate zurück und dies ist auch der Fall zeigte ein Fortschreiten der Krankheit in der Läsion
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
6. Erholung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangstoxizität (außer Alopezie, Neuropathie und Endokrinopathien aufgrund einer vorherigen Immuntherapie) von einer vorherigen Therapie (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] des National Cancer Institute [NCI])
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

8. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1 × 109/L
   2. Thrombozytenzahl von ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hämoglobin von ≥ 9,0 g/dl
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom besteht
    2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

11. Vor der ersten Studienbehandlung (d. h. Beginn der LDC-Therapie) ist eine Auswaschphase von mindestens einer Mindestdauer (Überbrückungstherapie pro Begleitmedikation, siehe Abschnitt 6.11) erforderlich, wie unten beschrieben:

    1. Gezielte Therapie: Eine vorherige gezielte Therapie mit einem EGFR, ALK, einer Rezeptortyrosinkinase oder einem anderen gerichteten Wirkstoff (z. B. Erlotinib, Afatinib, Osimertinib, Crizotinib, Ceritinib) ist zulässig, sofern die Auswaschphase mindestens 7 Tage oder 5 Halbzeiten beträgt. Leben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Therapie (LDC)
    2. Monoklonale Antikörper mit einer Auswaschzeit von mindestens 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten oder je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
    3. Chemotherapie: Adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie/Radiochemotherapie ist zulässig, sofern die Auswaschphase mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten beträgt, je nachdem, welcher Wert kürzer ist
    4. Strahlentherapie: Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Strahlendosis und der ersten Studienbehandlung (LDC) mindestens 14 Tage vergangen sind.
    5. Operation: Frühere chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern eine Wundheilung stattgefunden hat und vor der ersten Studienbehandlung (LDC) mindestens 14 Tage vergangen sind (bei größeren operativen Eingriffen).

12. Weibliche Teilnehmerinnen, bei denen es sich um Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) handelt (definiert als physiologisch und anatomisch in der Lage, schwanger zu werden), bestätigten einen negativen Schwangerschaftstest und stimmten der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode oder von mindestens zwei wirksamen Methoden gleichzeitig zu Zeit während des Studienbehandlungszeitraums und für bis zu 3 Monate nach der Studienbehandlung (KSQ-004EX-Infusion). Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, während des Studienbehandlungszeitraums und bis zu 3 Monate nach der Studienbehandlung (KSQ-004EX-Infusion) eine wirksame Barriere-Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anzuwenden.

    A. Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann: i. Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).

    ii. Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie. iii. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Strahlentherapie des gesamten Beckens erhalten haben).

    iv. Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

    B. Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Subjekt/Partner nach Vasektomie, implantierbar oder injizierbar Verhütungsmittel und Kondome sowie Spermizide. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
14. Unterzeichnetes und datiertes vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular (ICF), bevor protokollgesteuerte Screening-Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Organtransplantation oder vorherige Zelltherapie, einschließlich LDC oder myeloablativer Chemotherapie
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von KSQ-004EX oder einen Hilfsstoff, einschließlich Dimethylsulfoxid, Humanserumalbumin, LDC-Regime (Cyclophosphamid oder Fludarabin) oder IL-2 (sofern zutreffend)

3. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis Grad ≥ 2 oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], rheumatoide Arthritis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatztherapie angewiesen ist
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
   4. Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
4. Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Aminoglykosidgruppe (z. B. Streptomycin, Gentamicin) oder Penicillin
5. Aktive, unkontrollierte gleichzeitige Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, liegt beim Screening vor
6. Aderhaut- und/oder Augenmelanom
7. Großzelliges neuroendokrines NSCLC (definiert als Pathologie mit >10 % neuroendokrinen Komponenten)

8. Symptomatische und/oder unbehandelte Hirnmetastasen (jeglicher Größe und Anzahl), einschließlich aktiver leptomeningealer oder parenchymaler Metastasen.

   Hinweis: Teilnehmer mit definitiv behandelten Hirnmetastasen können nach Rücksprache mit dem Arzneimittelanbieter (KSQ) für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie stabil sind (definiert als stabil für eine einmonatige postzentralnervensystemgesteuerte Therapie).

9. Teilnehmer mit Aszites
10. Frauen, die schwanger sind oder stillen
11. Seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2 oder das erworbene Immundefizienzsyndrom oder eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper können teilnahmeberechtigt sein, wenn HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist bei einem quantitativen HCV-RNA-Assay nicht nachweisbar, nach Rücksprache mit dem Arzneimittelanbieter (KSQ)
12. Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit)
13. Jede bekannte klinisch signifikante oder gleichzeitig auftretende akute Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis
14. Vorherige Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Zellen

15. Notwendigkeit einer Behandlung mit Steroiden in stabilen Dosen (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)

    1. Topische, ophthalmologische oder inhalative Steroidmedikamente sind erlaubt
    2. Die systemische Anwendung von Steroiden (>10 mg/Tag) ist 14 Tage vor der Einschreibung nicht gestattet
    3. Systemische Steroide < 10 mg/Tag sind zulässig, wenn sie nur zur endokrinen Ergänzung dienen. Hinweis: Steroide können bei intravenöser Kontrastmittelallergie verabreicht werden
16. Lebendimpfstoff oder unverdünnter Impfstoff < 28 Tage vor der ersten Dosis des LDC-Regimes
17. Vorgeschichte von Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Attacke, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
18. Symptomatische Herzinsuffizienz gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), Klasse III oder IV (gemäß NYHA-Klassifikation), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %
19. Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (QTc-Intervall > 480 ms) unter Verwendung der Frederica-Methode der QTc-Analyse
20. Sie sind nicht in der Lage, die für Alter und Geschlecht vorhergesagte Distanz von 80 % zurückzulegen oder entwickeln während eines 6-Minuten-Gehtests eine Hypoxie (SPO2 < 90 %). zuverlässige PFT aufgrund der komplexen Anatomie der oberen Atemwege)
21. Nur für Teilnehmer, die IL-2 erhalten: Hinweise auf Ischämie im Herzbelastungstest
22. > 80 % Stenose basierend auf Karotis-Doppler-Ultraschall bei Patienten mit NSCLC und HNSCC mit einer Raucheranamnese von > 35 Packungsjahren
23. Obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung Hinweis: Für die Studienaufnahme sind Werte nach der Bronchodilatation erforderlich: forciertes Exspirationsvolumen (FEV1)/forcierte Vitalkapazität > 70 % oder FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normalwerts
24. Verdacht auf Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung (bestätigt durch Röntgen oder Computertomographie [CT])
25. Behandlung in einer anderen Studie mit einer anderen therapeutischen Interventionsstudie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der LDC-Therapie
26. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen umfassen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder andere Krebsarten, an denen die Teilnehmer seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind
27. Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der vom Prüfarzt festgelegten Studienanforderungen einschränken würde
28. Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer unangemessen wären für das Studium