Een fase 1/2-studie van KSQ-004EX, autologe tumor-infiltrerende lymfocyten die zijn ontwikkeld om genen te inactiveren die coderen voor SOCS1 en Regnase-1, bij patiënten met geselecteerde geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Gediagnosticeerd met een van de volgende tumortypen:

   1. Niet-reseceerbaar, ongeneeslijk en/of gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd cutaan, acraal of onbekend primair melanoom (stadium IIIC of stadium IV) dat is verergerd na ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere therapielijnen in de gevorderde/gemetastaseerde setting waarvan er één behandeling met anti-PD-1/PD-L1-remmer alleen of in combinatie met anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (anti-CTLA-4)-remmer of in combinatie met anti-LAG-3-antilichaam omvat.

      Opmerking: Er kunnen uitsluitend maximaal 5 slijmvliespatiënten worden behandeld in het melanoomexpansiecohort.

   2. Histologisch en/of cytologisch bevestigde primaire diagnose van NSCLC die progressie heeft vertoond op ten minste 1 lijn en niet meer dan 4 lijnen van eerdere therapie in de gevorderde/gemetastaseerde setting, waaronder op platina gebaseerde chemotherapie en therapie met checkpointremmers (hetzij gegeven in combinatie of opeenvolgend). ).

   i. Deelnemers met tumoren die bruikbare moleculaire veranderingen hebben gekend, zoals epidermale groeifactorreceptor (EGFR), anaplastisch lymfoomkinase (ALK), ROS-1, B-Raf proto-oncogen (BRAF), herschikt tijdens transfectie (RET), MET en Kirsten Rattensarcoomvirus (KRAS) moet progressie hebben geboekt met standaard gerichte moleculaire therapie als aanvulling op op platina gebaseerde chemotherapie.

   Let op: het volgende telt niet mee voor een reeks eerdere therapieën:

   • Elke therapie/behandeling die wordt stopgezet vanwege problemen met de intolerantie/verdraagbaarheid

   • Herbehandeling met dezelfde klasse of eerdere behandelingsklasse, alleen of in combinatie, c. Lokaal gevorderd recidiverend en/of gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd HNSCC dat eerder is behandeld met ten minste 1 en niet meer dan 4 lijnen eerdere therapie in de gevorderde/gemetastaseerde setting.

     i. Deelnemers moeten een platinabevattend chemotherapieregime hebben gekregen voor de behandeling van een primaire tumor in een lokaal gevorderde of metastatische setting. d. Gevorderd, gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom dat is verergerd na minimaal 1 en maximaal 3 eerdere therapielijnen. Deelnemers met dMMR/MSI-H- of KRASG12C BRAF V600E-mutatie moeten vooruitgang hebben geboekt met standaardgerichte therapie.

     e. Lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) dat is verergerd na ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere therapielijnen in de gevorderde/gemetastaseerde setting.

     F. Recidiverend, gemetastaseerd of aanhoudend histologisch en/of cytologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom (SCC), adenosquameus carcinoom of adenocarcinoom van de baarmoederhals dat niet vatbaar is voor curatieve behandeling met chirurgie en/of bestralingstherapie die progressief is geworden na ten minste 1 en geen meer dan 3 eerdere therapielijnen in de gevorderde/gemetastaseerde setting.

2. Reseceerbare laesie voor productie van KSQ-004EX (tumor ≥ 1,5 cm2 of minstens 5 kernnaaldbiopten)
3. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) na tumorresectie voor productie van de KSQ-004EX. Opmerking: Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen niet als doellaesie worden geselecteerd, tenzij de bestralingsbehandeling ≥ 3 maanden eerder heeft plaatsgevonden en er toonde ziekteprogressie in de laesie aan
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Levensverwachting van ≥ 12 weken
6. Hersteld tot ≤ graad 1 of baseline-toxiciteit (behalve alopecia, neuropathie en endocrinopathieën van eerdere immunotherapie) van eerdere therapie (volgens de National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1

8. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥ 1 × 109/l
   2. Aantal bloedplaatjes van ≥ 100,0 × 109/l
   3. Hemoglobine van ≥ 9,0 g/dl
9. Adequate nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

    1. Totaal bilirubine ≤ 2,0 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij geassocieerd met het syndroom van Gilbert
    2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)

11. Een wash-outperiode van eerdere antikankertherapie(ën) van een minimale duur (exclusief overbruggingstherapie per gelijktijdige medicatie, zie rubriek 6.11) is vereist voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (d.w.z. start van de LDC-therapie), zoals hieronder beschreven:

    1. Gerichte therapie: eerdere gerichte therapie met een EGFR, ALK, receptortyrosinekinase of een ander gericht middel (bijv. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib) is toegestaan, op voorwaarde dat de wash-out minimaal 7 dagen of 5 halve dagen duurt. levens, afhankelijk van wat langer is vóór aanvang van de therapie (LDC)
    2. Monoklonale antilichamen met een wash-out van ten minste 21 dagen of 5 halfwaardetijden of welke van de twee langer is
    3. Chemotherapie: adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemotherapie/chemoradiatie is toegestaan, op voorwaarde dat de wash-out minimaal 21 dagen of 5 halfwaardetijden bedraagt, afhankelijk van welke van de twee korter is
    4. Radiotherapie: eerdere uitwendige bestraling is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 14 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis straling en de eerste onderzoeksbehandeling (LDC)
    5. Chirurgie: eerdere chirurgische ingrepen zijn toegestaan, op voorwaarde dat wondgenezing heeft plaatsgevonden en ten minste 14 dagen zijn verstreken (voor grote operatieve ingrepen) voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (LDC)

12. Vrouwelijke deelnemers die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als fysiologisch en anatomisch in staat om zwanger te worden), bevestigd van een negatieve zwangerschapstest en akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode of ten minste 2 effectieve methoden tegelijkertijd tijd tijdens de studiebehandelingsperiode en tot 3 maanden na de studiebehandeling (KSQ-004EX-infusie). Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn effectieve barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en tot 3 maanden na de onderzoeksbehandeling (KSQ-004EX-infusie)

    A. Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, die een van de volgende kan zijn: i. Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).

    ii. Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. iii. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die bestralingstherapie van het hele bekken hebben gekregen).

    iv. Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    B. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: hormonale anticonceptie (dat wil zeggen de anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, post-vasectomie van de patiënt/partner, implanteerbaar of injecteerbaar voorbehoedmiddelen en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

13. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen
14. Ondertekend en gedateerd door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) voordat protocolgerichte screeningsprocedures worden uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder orgaanallograft of eerdere celtherapie die LDC of myeloablatieve chemotherapie omvatte
2. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van KSQ-004EX of hulpstof, waaronder dimethylsulfoxide, menselijk serumalbumine, LDC-regime (cyclofosfamide of fludarabine) of IL-2 (indien van toepassing)

3. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis graad ≥ 2 of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis], reumatoïde artritis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Deelnemers met vitiligo of alopecia
   2. Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonsubstitutie
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Deelnemers met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
4. Overgevoeligheid voor antibiotica uit de aminoglycosidegroep (bijv. streptomycine, gentamicine) of penicilline
5. Actieve, ongecontroleerde gelijktijdige infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn die aanwezig zijn bij screening
6. Uveaal en/of oogmelanoom
7. Grootcellige neuro-endocriene NSCLC (gedefinieerd als pathologie met> 10% neuro-endocriene componenten)

8. Symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen (van welke grootte of aantal dan ook), waaronder actieve leptomeningeale of parenchymale metastasen.

   Opmerking: Deelnemers met definitief behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor deelname als ze stabiel zijn (gedefinieerd als stabiel voor 1 maand post-centraal zenuwstelsel gerichte therapie) na overleg met de medicijnleverancier (KSQ).

9. Deelnemers met ascites
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
11. Seropositief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2 of verworven immunodeficiëntiesyndroom, of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) Opmerking: deelnemers met een positief HCV-antilichaam kunnen in aanmerking komen als HCV-ribonucleïnezuur (RNA) is niet detecteerbaar op een kwantitatieve HCV-RNA-test, na overleg met de medicijnleverancier (KSQ)
12. Elke vorm van primaire immuundeficiëntie (bijv. Ernstige gecombineerde immuundeficiëntieziekte)
13. Elke bekende klinisch significante of gelijktijdige acute leverziekte, inclusief virale hepatitis
14. Eerdere orgaantransplantatie of hematopoietische celtransplantatie

15. Noodzaak van behandeling met steroïden in stabiele doses (> 10 mg/dag prednison of equivalent)

    1. Topische, oftalmische of geïnhaleerde steroïde medicijnen zijn toegestaan
    2. Systemisch gebruik van steroïden (>10 mg/dag) is niet toegestaan ​​gedurende 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving
    3. Systemische steroïden < 10 mg/dag zijn alleen toegestaan ​​als het om een ​​aanvullende endocriene behandeling gaat. Let op: steroïden kunnen worden toegediend bij IV-contrastallergie
16. Levend of onverzwakt vaccin < 28 dagen vóór de eerste dosis LDC-regime
17. Voorgeschiedenis van beroerte, TIA, instabiele angina pectoris of hartinfarct, binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
18. Symptomatisch congestief hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA), klasse III of IV (volgens de NYHA-classificatie), instabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen of linkerventrikelejectiefractie < 45%
19. Verlenging van het QT/QTc-interval (QTc-interval > 480 msec) met behulp van de Frederica-methode voor QTc-analyse
20. Niet in staat om een ​​afstand te lopen waarvan 80% is voorspeld op basis van leeftijd en geslacht, of hypoxie te ontwikkelen (SPO2 < 90%) tijdens een looptest van 6 minuten (deze test kan worden uitgevoerd in plaats van een longfunctietest [PFT] voor degenen die niet in staat zijn een test uit te voeren betrouwbare PFT vanwege de complexe anatomie van de bovenste luchtwegen)
21. Alleen voor deelnemers die IL-2 ontvangen: bewijs van ischemie bij cardiale stresstest
22. > 80% stenose op basis van carotis-doppler-echografie voor patiënten met NSCLC en HNSCC met > 35 jaar rookgeschiedenis
23. Obstructieve of restrictieve longziekte Opmerking: Post-bronchodilatatorwaarden: geforceerd expiratoir volume (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit > 70% of FEV1 > 50% van de voorspelde normaalwaarde zijn vereist voor deelname aan het onderzoek
24. Vermoedelijke pneumonitis of interstitiële longziekte (bevestigd door radiografie of computertomografie [CT])
25. Behandeling in een ander onderzoek met een ander therapeutisch interventioneel onderzoek binnen 28 dagen vóór aanvang van het LDC-regime
26. Bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basalecel- of plaveiselcelkanker, of andere kanker waarbij de deelnemer al minstens 2 jaar ziektevrij is
27. Psychiatrische aandoening/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker
28. Andere ernstige, acute of chronische medische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren, en zou de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker ongepast zijn? voor de studie