Uno studio di fase 1/2 su KSQ-004EX, linfociti autologhi infiltranti il ​​tumore progettati per inattivare i geni che codificano SOCS1 e Regnase-1, in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di uno dei seguenti tipi di tumore:

   1. Melanoma primario cutaneo, acrale o sconosciuto (stadio IIIC o stadio IV) non resecabile, incurabile e/o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che è progredito dopo almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente in ambito avanzato/metastatico , uno dei quali comprende il trattamento con l'inibitore anti-PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione con l'inibitore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (anti-CTLA-4) o in combinazione con l'anticorpo anti-LAG-3.

      Nota: fino a 5 pazienti con mucose possono essere trattati solo nella coorte di espansione del melanoma.

   2. Diagnosi primaria confermata istologicamente e/o citologicamente di NSCLC che è progredito su almeno 1 linea e non più di 4 linee di terapia precedente nel contesto avanzato/metastatico, inclusa la chemioterapia a base di platino e la terapia con inibitori del checkpoint (somministrati in combinazione o in sequenza ).

   io. Partecipanti con tumori che presentano alterazioni molecolari note come recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), chinasi del linfoma anaplastico (ALK), ROS-1, proto-oncogene B-Raf (BRAF), riarrangiato durante la trasfezione (RET), MET e Kirsten Il virus del sarcoma del ratto (KRAS) deve essere progredito con la terapia molecolare diretta standard in aggiunta alla chemioterapia a base di platino.

   Si noti che quanto segue non viene conteggiato ai fini di una linea di terapia precedente:

   • Qualsiasi terapia/regime interrotto a causa di problemi di intolleranza/tollerabilità

   • Ritrattamento con la stessa classe o con la classe precedente di trattamento da solo o in combinazione c. HNSCC localmente avanzato ricorrente e/o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che è stato precedentemente trattato con almeno 1 e non più di 4 linee di terapia precedente in ambito avanzato/metastatico.

     io. I partecipanti devono aver ricevuto un regime chemioterapico contenente platino per il trattamento del tumore primario in contesto localmente avanzato o metastatico. d. Adenocarcinoma colorettale avanzato, metastatico, confermato istologicamente e/o citologicamente, progredito dopo almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente. I partecipanti con mutazione dMMR/MSI-H o KRASG12C BRAF V600E devono aver progredito con la terapia diretta standard.

     e. Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) localmente avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che è progredito dopo almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente nel contesto avanzato/metastatico.

     F. Carcinoma a cellule squamose (SCC), carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice ricorrente, metastatico o persistente confermato istologicamente e/o citologicamente che non è suscettibile di trattamento curativo con chirurgia e/o radioterapia che è progredito dopo almeno 1 e nessun più di 3 linee di terapia precedente nel contesto avanzato/metastatico.

2. Lesione resecabile per la produzione di KSQ-004EX (tumore ≥ 1,5 cm2 o almeno 5 biopsie con ago centrale)
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) in seguito a resezione del tumore per la produzione di KSQ-004EX Nota: le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesione target a meno che il trattamento con radiazioni non sia stato ≥ 3 mesi prima e non vi sia stato dimostrato la progressione della malattia nella lesione
4. Età ≥ 18 anni
5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
6. Recupero a ≤ Grado 1 o tossicità al basale (eccetto alopecia, neuropatia ed endocrinopatie da precedente immunoterapia) da terapia precedente (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI])
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1

8. Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 × 109/L
   2. Conta piastrinica ≥ 100,0 × 109/L
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
9. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Funzionalità epatica adeguata definita come:

    1. Bilirubina totale ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia associata alla sindrome di Gilbert
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (o ≤ 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche)

11. È richiesto un periodo di washout da precedenti terapie antitumorali di durata minima (esclusa la terapia ponte per farmaci concomitanti, vedere paragrafo 6.11) prima del primo trattamento in studio (ovvero l'inizio della terapia con LDC) come dettagliato di seguito:

    1. Terapia mirata: una precedente terapia mirata con un EGFR, ALK, un recettore tirosin chinasi o un altro agente diretto (ad es. vite, a seconda di quale periodo è più lungo prima dell'inizio della terapia (LDC)
    2. Anticorpi monoclonali con un periodo di washout di almeno 21 giorni o 5 emivite o qualunque sia il periodo più lungo
    3. Chemioterapia: è consentita la chemioterapia/chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva a condizione che il periodo di washout sia di almeno 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve
    4. Radioterapia: è consentita una precedente radioterapia a fasci esterni a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose di radiazioni e il primo trattamento in studio (LDC)
    5. Intervento chirurgico: sono consentite procedure chirurgiche precedenti a condizione che la ferita sia guarita e che siano trascorsi almeno 14 giorni (per procedure operatorie maggiori) prima del primo trattamento in studio (LDC)

12. Partecipanti di sesso femminile che sono donne in età fertile (WOCP), (definite come fisiologicamente e anatomicamente in grado di rimanere incinta), con conferma di un test di gravidanza negativo e accordo all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace o di almeno 2 metodi efficaci contemporaneamente tempo durante il periodo di trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo il trattamento in studio (infusione KSQ-004EX). I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione di barriera efficace (ovvero preservativi) durante il periodo di trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo il trattamento in studio (infusione KSQ-004EX)

    UN. Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti: i. Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).

    ii. Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale. iii. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia dell'intera pelvi).

    iv. Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

    B. I metodi anticoncezionali approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post-vasectomia, impiantabile o iniettabile contraccettivi e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
14. Modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening guidata dal protocollo

Criteri di esclusione:

1. Precedente allotrapianto d'organo o precedente terapia cellulare che includeva LDC o regime chemioterapico mieloablativo
2. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di KSQ-004EX o eccipiente incluso dimetilsolfossido, albumina sierica umana, regime LDC (ciclofosfamide o fludarabina) o IL-2 (a seconda dei casi)

3. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite di grado ≥ 2 o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome della sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite], artrite reumatoide, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Partecipanti con vitiligine o alopecia
   2. Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede una terapia sistemica
   4. Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
4. Ipersensibilità agli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi (p. es., streptomicina, gentamicina) o penicillina
5. Infezione concomitante attiva e non controllata che richiede antibiotici IV presente allo screening
6. Melanoma uveale e/o oculare
7. NSCLC neuroendocrino a grandi cellule (definito come patologia con >10% di componenti neuroendocrini)

8. Metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate (di qualsiasi dimensione o numero), comprese metastasi leptomeningee o parenchimali attive.

   Nota: i partecipanti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo possono essere presi in considerazione per l'arruolamento se stabili (definiti come stabili per 1 mese di terapia diretta al sistema nervoso post-centrale) dopo aver discusso con il fornitore del farmaco (KSQ)

9. Partecipanti con ascite
10. Donne incinte o che allattano
11. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2 o sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) Nota: i partecipanti con anticorpi HCV positivi possono essere idonei se l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV è idoneo non è rilevabile in un test quantitativo dell'HCV RNA, previa discussione con il fornitore del farmaco (KSQ)
12. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (p. es., malattia da immunodeficienza combinata grave)
13. Qualsiasi malattia epatica acuta nota clinicamente significativa o concomitante, inclusa l'epatite virale
14. Precedente trapianto di organo solido o di cellule emopoietiche

15. Necessità di trattamento con steroidi a dosi stabili (> 10 mg/die di prednisone o equivalente)

    1. Sono ammessi farmaci steroidei topici, oftalmici o inalatori
    2. L'uso sistemico di steroidi (>10 mg/giorno) non è consentito per 14 giorni prima dell'arruolamento
    3. Sono consentiti steroidi sistemici < 10 mg/giorno se solo per terapia endocrina supplementare Nota: gli steroidi possono essere somministrati per l'allergia al mezzo di contrasto EV
16. Vaccino vivo o non attenuato < 28 giorni prima della prima dose del regime LDC
17. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio, angina instabile o infarto miocardico, entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
18. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), Classe III o IV (secondo la classificazione NYHA), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%
19. Prolungamento dell'intervallo QT/QTc (intervallo QTc > 480 msec) utilizzando il metodo Frederica di analisi del QTc
20. Impossibilità di camminare per una distanza pari all'80% rispetto a quella prevista per età e sesso o sviluppare ipossia (SPO2 < 90%) durante un test del cammino di 6 minuti (questo test può essere eseguito al posto del test di funzionalità polmonare [PFT] per coloro che non sono in grado di eseguire un PFT affidabile grazie alla complessa anatomia delle vie aeree superiori)
21. Per i partecipanti che ricevono solo IL-2: evidenza di ischemia durante lo stress test cardiaco
22. Stenosi > 80% basata sull'ecografia doppler carotidea per pazienti con NSCLC e HNSCC con storia di fumo da > 35 pacchetti/anno
23. Malattia polmonare ostruttiva o restrittiva Nota: valori post-broncodilatatore: volume espiratorio forzato (FEV1)/capacità vitale forzata > 70% o FEV1 > 50% del normale previsto sono richiesti per l'ingresso nello studio
24. Sospetta polmonite o malattia polmonare interstiziale (confermata dalla radiografia o dalla tomografia computerizzata [TC])
25. Trattamento in un altro studio con altro studio interventistico terapeutico sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del regime LDC
26. Ulteriore tumore maligno noto che è attivo e/o progressivo e richiede un trattamento; eccezioni tra cui il cancro della pelle a cellule basali o squamose o altro cancro per il quale i partecipanti sono liberi da malattia da almeno 2 anni
27. Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio, come determinato dallo sperimentatore
28. Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, il partecipante sarebbe inappropriato per lo studio