Studie fáze 1/2 KSQ-004EX, autologní nádor infiltrující lymfocyty navržené tak, aby inaktivovaly geny kódující SOCS1 a Regnase-1, u pacientů s vybranými pokročilými pevnými nádory

Kritéria zahrnutí:

1. Diagnostikován jedním z následujících typů nádorů:

   1. Neresekovatelný, nevyléčitelný a/nebo metastatický histologicky a/nebo cytologicky potvrzený kožní, akrální nebo neznámý primární melanom (stadium IIIC nebo stadium IV), který progredoval po nejméně 1 a ne více než 3 liniích předchozí terapie v pokročilém/metastatickém stavu z nichž jeden zahrnuje léčbu inhibitorem anti-PD-1/PD-L1 samotným nebo v kombinaci s anticytotoxickým inhibitorem proteinu 4 asociovaného s T lymfocyty (anti-CTLA-4) nebo v kombinaci s protilátkou anti-LAG-3.

      Poznámka: Pouze v kohortě expanze melanomu lze léčit až 5 pacientů se sliznicí.

   2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená primární diagnóza NSCLC, která progredovala alespoň v 1 linii a ne více než 4 liniích předchozí terapie v pokročilém/metastatickém stavu, včetně chemoterapie na bázi platiny a terapie inhibitory kontrolního bodu (buď podávané v kombinaci nebo postupně ).

   i. Účastníci s nádory, které mají známou účinnou molekulární změnu, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), kináza anaplastického lymfomu (ALK), ROS-1, B-Raf proto-onkogen (BRAF), přeskupené během transfekce (RET), MET a Kirsten Virus potkaního sarkomu (KRAS) musel kromě chemoterapie na bázi platiny progredovat na standardní řízenou molekulární terapii.

   Upozorňujeme, že následující položky se nezapočítávají do řady předchozí terapie:

   • Jakákoli léčba/režim přerušena kvůli problémům s intolerancí/snášenlivostí

   • Opakovaná léčba stejnou třídou nebo předchozí třídou léčby samostatně nebo v kombinaci c. Lokálně pokročilý rekurentní a/nebo metastatický histologicky a/nebo cytologicky potvrzený HNSCC, který byl dříve léčen nejméně 1 a ne více než 4 liniemi předchozí terapie v pokročilém/metastatickém stavu.

     i. Účastníci museli podstoupit chemoterapeutický režim obsahující platinu pro léčbu primárního nádoru u lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění d. Pokročilý, metastatický histologicky a/nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom, který progredoval po nejméně 1 a ne více než 3 liniích předchozí terapie. Účastníci s mutací dMMR/MSI-H nebo KRASG12C BRAF V600E musí postoupit standardní řízenou terapii.

     E. Lokálně pokročilý, recidivující nebo metastazující histologicky a/nebo cytologicky potvrzený pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC), který progredoval po nejméně 1 a ne více než 3 liniích předchozí terapie v pokročilém/metastatickém stavu.

     F. Recidivující, metastatický nebo perzistující histologicky a/nebo cytologicky potvrzený spinocelulární karcinom (SCC), adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, která progredovala alespoň po 1 a ne více než 3 linie předchozí terapie u pokročilého/metastatického stavu.

2. Resekabilní léze pro výrobu KSQ-004EX (nádor ≥ 1,5 cm2 nebo alespoň 5 biopsií jádrové jehly)
3. Alespoň jedna měřitelná léze na RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) po resekci tumoru pro výrobu KSQ-004EX Poznámka: Léze v dříve ozářených oblastech by neměly být vybrány jako cílová léze, pokud radiační léčba nebyla ≥ 3 měsíce před a došlo k prokázala progresi onemocnění v lézi
4. Věk ≥ 18 let
5. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
6. Obnoveno na toxicitu ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty (kromě alopecie, neuropatie a endokrinopatií z předchozí imunoterapie) z předchozí léčby (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] National Cancer Institute [NCI])
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

8. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 × 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 100,0 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
9. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    1. Celkový bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN), pokud není spojen s Gilbertovým syndromem
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)

11. Před první léčbou ve studii (tj. zahájením léčby LDC) je vyžadováno vymývací období z předchozí protinádorové léčby o minimální délce (s výjimkou překlenovací terapie na souběžnou medikaci, viz část 6.11), jak je podrobně popsáno níže:

    1. Cílená léčba: předchozí cílená léčba EGFR, ALK, receptorovou tyrozinkinázou nebo jiným cíleným prostředkem (např. erlotinib, afatinib, osimertinib, krizotinib, ceritinib) je povolena za předpokladu, že vymývání trvá minimálně 7 dní nebo 5 polovičních životů, podle toho, co je delší před zahájením léčby (LDC)
    2. Monoklonální protilátky s vymýváním nejméně 21 dnů nebo 5 poločasů nebo podle toho, co je delší
    3. Chemoterapie: adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie/chemoradiace je povolena za předpokladu, že vymývání je minimálně 21 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
    4. Radiační terapie: předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a první studijní léčbou (LDC) uplynulo minimálně 14 dní.
    5. Chirurgie: předchozí chirurgický zákrok (procedury) je povolen za předpokladu, že došlo k zahojení ran a uplynulo alespoň 14 dní (u velkých operačních výkonů) před první léčbou ve studii (LDC)

12. Účastnice, které jsou ženami ve fertilním věku (WOCP), (definované jako fyziologicky a anatomicky schopné otěhotnět), potvrzeným negativním těhotenským testem a souhlasem s používáním vysoce účinné antikoncepční metody nebo alespoň 2 účinných metod současně dobu během studijního léčebného období a po dobu až 3 měsíců po studijní léčbě (infuze KSQ-004EX). Mužští účastníci musí být ochotni používat účinnou bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) během období studijní léčby a po dobu 3 měsíců po studijní léčbě (infuze KSQ-004EX)

    A. To zahrnuje všechny účastnice, mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud účastnice nepředloží příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících: i. Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).

    ii. Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie. iii. Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období, které podstoupily radiační terapii celé pánve).

    iv. Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

    b. Schválené metody antikoncepce jsou následující: hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, post-vazektomie subjektu/partnera, implantovatelné nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
14. Podepsaný a datovaný Institutional Review Board (IRB) schválil formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv protokolem řízených screeningových postupů

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí orgánový aloštěp nebo předchozí buněčná terapie, která zahrnovala LDC nebo režim myeloablativní chemoterapie
2. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku KSQ-004EX nebo pomocnou látku včetně dimethylsulfoxidu, lidského sérového albuminu, režimu LDC (cyklofosfamid nebo fludarabin) nebo IL-2 (podle potřeby)

3. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida ≥ 2. stupně nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], revmatoidní artritida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Účastníci s vitiligem nebo alopecií
   2. Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
4. Hypersenzitivita na antibiotika ze skupiny aminoglykosidů (např. streptomycin, gentamicin) nebo penicilin
5. Aktivní, nekontrolovaná souběžná infekce vyžadující IV antibiotika přítomná při screeningu
6. Uveální a/nebo oční melanom
7. Velkobuněčný neuroendokrinní NSCLC (definovaný jako patologie s > 10 % neuroendokrinních složek)

8. Symptomatické a/nebo neléčené metastázy v mozku (jakékoli velikosti nebo počtu) včetně aktivních leptomeningeálních nebo parenchymálních metastáz.

   Poznámka: Účastníci s definitivně léčenými mozkovými metastázami mohou být zváženi pro zařazení, pokud jsou stabilní (definováno jako stabilní pro 1měsíční postcentrální nervovou soustavu řízenou terapii) po diskusi s poskytovatelem léků (KSQ).

9. Účastníci s ascitem
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
11. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2 nebo syndrom získané imunodeficience nebo aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) Poznámka: Účastníci s pozitivní HCV protilátkou mohou být způsobilí, pokud HCV ribonukleová kyselina (RNA) je nedetekovatelný kvantitativním testem HCV RNA po diskusi s poskytovatelem léků (KSQ)
12. Jakákoli forma primární imunodeficience (např. těžká kombinovaná imunodeficience)
13. Jakékoli známé klinicky významné nebo souběžné akutní onemocnění jater, včetně virové hepatitidy
14. Předchozí transplantace pevných orgánů nebo krvetvorných buněk

15. Potřeba léčby steroidy ve stabilních dávkách (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)

    1. Topické, oftalmologické nebo inhalační steroidní léky jsou povoleny
    2. Systémové užívání steroidů (>10 mg/den) není povoleno 14 dní před zařazením
    3. Systémové steroidy < 10 mg/den jsou povoleny pouze pro doplňkovou endokrinní léčbu Poznámka: steroidy lze podávat při alergii na intravenózní kontrast
16. Živá nebo neoslabená vakcína < 28 dní před první dávkou režimu LDC
17. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu v anamnéze během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
18. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA), třída III nebo IV (podle klasifikace NYHA), nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie nebo ejekční frakce levé komory < 45 %
19. Prodloužení QT/QTc intervalu (QTc interval > 480 ms) pomocí Fredericovy metody QTc analýzy
20. Neschopnost ujít vzdálenost 80 % předpokládanou pro věk a pohlaví nebo se u nich rozvinout hypoxie (SPO2 < 90 %) během 6minutového testu chůze (tento test lze provést místo testu funkce plic [PFT] u těch, kteří nejsou schopni provést spolehlivá PFT díky složité anatomii horních cest dýchacích)
21. Pro účastníky, kteří dostávají pouze IL-2: důkaz ischemie na srdečním zátěžovém testu
22. > 80% stenóza na základě ultrazvuku karotických dopplerů u pacientů s NSCLC a HNSCC s historií kouření > 35 let v balení
23. Obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc Poznámka: Hodnoty po bronchodilataci: pro vstup do studie jsou vyžadovány hodnoty usilovného výdechového objemu (FEV1)/usilovaná vitální kapacita > 70 % nebo FEV1 > 50 % předpokládaného normálu
24. Podezření na pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění (potvrzené radiografií nebo počítačovou tomografií [CT])
25. Léčba v jiné studii s jinou výzkumnou terapeutickou intervenční studií do 28 dnů před zahájením režimu LDC
26. Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnující bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže nebo jinou rakovinu, pro kterou jsou účastníci bez onemocnění po dobu alespoň 2 let
27. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie stanovenými zkoušejícím
28. Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie, a podle úsudku zkoušejícího by byl účastník nevhodný pro studium